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Issue 39



RACE

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Dear Health Care Professionals,

Gilead Sciences has always committed to drive innovation and improve patient lives and our ongoing focus is to advance viral hepatitis research, education and share best practices to achieve global elimination and cure. Undoubtedly, the RACE to beat viral hepatitis involves not only patients themselves, but the collaborative effort of the medical professionals, scientists, government and pharmaceutical industries. This monthly e-newsletter is a scientific platform for the Gilead Medical Affairs team to update you on recent advances and global innovative effort made to propel us to the next level. We hope it will spark up some interesting discussion among us.

Gilead Medical Affairs team


  • 指引建議癌症病人在接受抗癌治療前，HBV 帶原者應先使用核苷（酸）類似物（NUCs）以預防 HBV 再活化（HBV reactivation, HBVr）。
  • 高雄醫學大學附設醫院進行的研究發現，病毒學復發（VR）和臨床復發（CR）的發生風險，與癌症化療病人的基線期 HBV DNA、治療結束時的 HBsAg 濃度以及某些治療藥物有關。而一旦出現 HBV 復發會提高全因死亡率風險，因此須強調定期監測的重要性以及延長 NUCs 使用時間的可能性。

PubMed 連結

研究緣起


  • HBVr 在接受細胞毒性或免疫抑制劑治療的癌症病人是常見的，治療指引建議 HBV 帶原的癌症病人在接受上述治療前，起始預防性使用 NUCs，預防 HBVr。隨著癌症及早篩檢及治療的進步，患者存活率上升。化療及預防性 NUCs 結束後的 HBV 復發風險及發生率需要進一步觀察及研究。
  • 由高雄醫學大學研究團隊所進行的一項前瞻性世代研究（prospective cohort study），旨在針對感染 HBV 且預計接受化療的癌症病人，探討在停用 NUCs 預防性治療後，影響 VR 和 CR 的相關風險因子，研究中也同時分析 HBV 復發對於病人全因死亡率的影響。

研究設計


  • 研究於 2010-2020 年間進行，收錄年齡 > 20 歲、HBsAg(+)、HBeAg(-)，以及未曾接受過 NUCs 治療的病人。這些病人在化療前 1 週接受 NUCs 預防性治療，並在化療結束後持續 NUCs 治療至少 6 個月。主要療效指標為停用 NUCs 後的 VR 或 CR 的發生率，次要療效指標則為死亡率 （圖一）。
  • 在病人停用 NUCs 預防性治療後，每 3 個月追蹤 AST、ALT、膽紅素、白蛋白和 HBV DNA，以評估病人是否出現 HBV 復發 （圖一）。

圖一、研究設計：高醫於 2010-2020 年間執行的前瞻性研究

研究圖表

研究結果


  • 共收錄 712 位病人，其基線期平均年齡為 53.6 歲，男性占 37.6%，所使用的 NUCs 預防性治療分別為 entecavir 75.9%、lamivudine 9.5%、telbivudine 7.3%、tenofovir alafenamide fumarate（TAF）4.0% 以及 tenofovir disoproxil fumarate（TDF）3.3%。病人接受 rituximab 或 anthracycline 治療的比例分別占 8.8% 和 28.1%。癌症類型以乳癌（38.3%）最多，其他癌症包括頭頸癌（16.8%）、腸胃道癌症（15.0%）、淋巴癌（10.2%）以及肺癌（8.0%）。
  • 研究結果顯示，與 VR 風險增加有關的因素包括使用 anthracycline（HR 1.73 [95% CI 1.10-2.73]; p = 0.018）、基線期 HBV DNA 濃度（HR 1.55 [95% CI 1.33-1.81]; p < 0.001; 圖二）、治療結束時 HBsAg > 100 IU/mL（HR 7.81 [95% CI 1.94-31.51]; p = 0.004；圖二）以及使用 TDF 或 TAF（HR 2.16 [95% CI 1.06-4.41]; p = 0.034）。

圖二、影響病毒學復發（VR）的因素

研究圖表
  • 與 CR 風險增加有關的因素包括：基線期 HBV DNA 的濃度（HR 1.48 [95% CI 1.10-1.99]; p = 0.009；圖三）、治療結束時 HBsAg > 100 IU/mL（HR 6.09 [95% CI 0.95-38.87]; p = 0.056；圖三），以及使用 TDF 或 TAF（HR 4.91 [95% CI 1.45-16.64]; p = 0.011）。

圖三、影響臨床復發（CR）的因素

研究圖表
  • 在存活率方面，整體 5 年累積存活率為 91.0%，平均存活時間為 111.2 ± 1.7 個月。值得注意的是，與無復發者相比，有 VR 或 CR 的病人累積存活率顯著較低 （圖四），顯示 HBV 復發會影響癌症病人的死亡率。
  • 調整年齡、性別、癌症期別、血清肌酸酐以及白蛋白數值後的多變量分析結果顯示，VR（HR 3.32 [95% CI 1.33-8.32]; p = 0.010）和 CR（HR 3.59 [95% CI 1.47-8.80]; p = 0.005）與病人的全因死亡率之間具有顯著相關。

圖四、HBV 復發對於死亡率的影響

研究圖表

研究圖表
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/ CHB 病人接受 tenofovir 長期治療 8 年，FibroTest、FIB-4 和 APRI 等非侵入性肝纖維化指標皆有所改善 1

  • 兩項第 3 期臨床試驗針對接受以 tenofovir 為主長期治療的慢性 B 肝病人（CHB），利用 FibroTest、FIB-4 和 APRI 等非侵入性檢測指標分析肝纖維化變化。共有 1,632 位病人納入合併分析（pooled analysis）。
  • 在 8 年長期治療期間，三項肝纖維化指標均有所改善，且血清纖維化指標的改善幅度在治療的頭 48 週最大，第 48 週之後則較小。此種纖維化指數的早期下降，可能來自於壞死性發炎反應的減少。
  • 更重要的是，原本有肝硬化的病人（FibroTest ≥ 0.75）的病人經過長期治療後，第 8 年時肝硬化獲得改善（< 0.75）的比例達 70-79%。
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/ 台灣前瞻性隨機分配對照研究：證實 TAF 對於生物製劑的 HBVr 預防效果 2

  • 一項由台北榮總進行的前瞻性隨機分配、對照控制臨床試驗，針對接受第一線生物製劑（rituximab 除外）治療的 HBsAg(+) 風濕病人，探討 TAF 預防性療法降低 HBV 再活化（HBVr）風險的效果 。共納入 60 位受試者，以 1:1 隨機分為 TAF 預防治療組和觀察組（試驗中若符合 2018 年 AASLD HBVr 或健保署 CHB 的治療標準時才投予 TAF）。
  • 追蹤 1 年的期中分析結果發現，觀察組有 8 人發生 HBVr ，中位發生時間為 31.5 週；TAF 預防治療組則無人發生 HBVr（26.7% vs. 0%, p = 0.005）。在不同的生物製劑中，以 tocilizumab、JAKi 和 abatacept 的 HBVr 發生風險較高。
  • 此一期中分析證實了抗病毒藥物對於 rituximab 以外的生物製劑的 HBVr 預防效果，也基於此一具有高度正面效益的結果，該研究將不再招募更多受試者參與。
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/ AASLD/IDSA 更新 HCV 診療指引，新增 SVR4 和即驗即治（test and treat）的簡化療程 3

  • AASLD/IDSA 共同發表的 HCV 指引在 AASLD 2024 年會上公布更新內容，為 HCV 的臨床診療帶來重大變革，摘要如下：
    • 新增 SVR4 指標：臨床觀察發現，許多 HCV 病人在接受 SVR12 評估前即失去追蹤，失去追蹤的比例最高可達 62%。此外，臨床研究結果顯示，達到 SVR12 的病人中高於 99% 也達到 SVR4，意即治療完成後第 4 週測不到 HCV 病毒反應。因此，HCV 指引在原有的 SVR12 監測建議外，新增有關 SVR4 的建議：針對無肝硬化或未曾接受過 DAA 治療的患者，在治療完成後第 4 週，透過 HCV RNA 定量檢測來評估是否達到持續病毒學反應 （SVR4），可作為 HCV 治癒的替代指標。（第 II 級證據、A 級建議 ）
    • 即驗即治（test and treat），讓治療更簡便：以往的 HCV 治療流程較為繁瑣，病人至少需回診 2 次，非傳統的醫療單位不易完全遵循流程，也未納入一站式（point of care）的 HCV 即時檢測。有鑑於此，新版指引提出了即驗即治的療程簡化建議。對於未曾使用過 DAA 也無肝硬化的 HCV 病人，經一站式即時檢測確認 HCV RNA 陽性，同時符合未曾接受過 DAA 治療、無感染 HBV、無肝癌、以及無失代償性肝硬化的病人，即可立即給予 DAA 治療。建議的起始療法包括 sofosbuvir/velpatasvir（SOF/VEL）治療 12 週或 glecaprevir/pibrentasvir（GLE/PIB）治療 8 週（圖五）。

圖五、AASLD/IDSA 即驗即治的新版 HCV 診療流程

研究圖表


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/ STORC 期中分析結果：證實孕婦接受 SOF/VEL 治療 HCV 的療效與安全性 4

  • STORC 研究是一項開放式設計、多中心、單一組別的第 4 期試驗，旨在探討 SOF/VEL 治療感染 HCV 孕婦的療效與安全性。試驗共納入 50 名美國及加拿大地區慢性 HCV 感染的懷孕婦女，於孕期 20-30 週之間給予 SOF/VEL 治療 12 週。試驗主要研究指標包含 SVR12 達成率和分娩時的胎齡；次要研究指標則包含孕婦及新生兒安全性評估，以及 HCV 母子垂直傳染發生率。
  • 期中分析結果發現，完成療程的孕婦（n = 35） 均成功治癒 HCV，SVR12 達 100%。在 44 例分娩個案中，生產時的懷孕週數中位數為 38 週，早產（< 37 週）僅 6 例（13.6%），沒有母子垂直傳染發生。
  • 安全性方面，SOF/VEL 相關副作用均 ≤ 2 級，以噁心 / 嘔吐和胃食道逆流最常見。雖有 13 例及 19 例孕婦及新生兒嚴重不良反應發生，但均和 SOF/VEL 無關。
  • TORC 研究的期中分析結果初步證實了 SOF/VEL 用於孕婦的療效與安全性。預期在完成最終分析後，STORC 研究成果將成為更新 HCV 指引的重要實證基礎，支持 SOF/VEL 作為妊娠期間治療 HCV 的建議療法。

AASLD, American Association for the Study of Liver Diseases; ALT, alanine aminotransferase; APRI, aspartate aminotransferase to platelet ratio index; AST, aspartate aminotransferase; CHB, chronic hepatis B; DAA, direct-acting antiviral; FIB-4, fibrosis index based on 4 factors; GLE/PIB, glecaprevir/pibrentasvir; HBsAg, hepatitis B surface antigen; HBV, hepatitis B virus; HBVr, hepatitis B virus reactivation; HCV, hepatitis C virus; HIV, human immunodeficiency virus; IDSA, Infectious Diseases Society of America; JAKi, Janus kinase inhibitor; PLT, platelet; POC, point of care; RNA, ribonucleic acid; SOF/VEL, sofosbuvir/velpatasvir; STORC, Safety, Tolerability, and Outcomes of Sofosbuvir/Velpatasvir in Treatment of Chronic Hepatitis C Virus during Pregnancy; SVR4/12, sustained virologic response at posttreatment Week 4/12; TAF, tenofovir alafenamide.

References: 1. Castera L, et al. Characterization of changes in noninvasive fibrosis markers over 8 years of tenofovir-based treatment in patients with chronic hepatitis B enrolled in two phase 3 trials. Presented at AASLD 2024. Poster #1337. 2. Huang YH, et al. A randomized controlled trial of tenofovir alafenamide prophylaxis in HBsAg-positive rheumatic patients treated with biologics. Presented at AASLD 2024. Oral #204. 3. Aronsohn A. AASLD/IDSA guidance update: new SVR guidance and test and treat algorithm. Presneted at AASLD 2024. 4. Chappell C, et al. Safety, tolerability, and outcomes of sofosbuvir/velpatasvir in treatment of chronic hepatitis C virus during pregnancy: interim results from the STORC study. Presented at AASLD 2024. Oral #0222.

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