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Medical Question
第三期臨床試驗證實
Bulevirtide 治療 HDV 48 週，可有效降低 HDV RNA 以及肝指數
Adapted from Wedemyer H, et al. N Engl J Med. 2023;389(1):22-32
Bulevirtide 尚未申請取得台灣食藥署核准用於治療 D 型肝炎。
精華要點
- D 型肝炎病毒（hepatitis D virus, HDV）需依靠 B 型肝炎病毒（hepatitis B virus, HBV）才能進入肝細胞內並複製，B 型肝炎病人若合併感染 HDV，會加重肝臟病變，提高死亡風險。
- 第 3 期臨床試驗 MYR 301 證實 D 型肝炎病人接受 bulevirtide（BLV）2 mg 或 10 mg 治療 48 週後，降低 HDV RNA 或是 ALT 回復正常的病人比例均顯著高於對照組。
- BLV 治療組相較於對照組較常見的不良反應有頭痛、搔癢、疲倦、嗜酸性白血球過多等。
第 3 期臨床試驗 MYR 301 探討 BLV 治療 CHD 的療效與安全性
- HDV 是一種衛星 RNA 病毒，需依靠 HBV 才能進入肝細胞內並複製。和僅感染 HBV 的病人相比，HBV 和 HDV 合併感染者的疾病進展較快，進而提高肝硬化、肝細胞癌（HCC）、需移植肝臟甚至死亡的風險。
- 目前治療 HDV 感染的方式以長效干擾素（PEG-IFN）為主，但有標示外使用（off-label use）、療效有限和藥物毒性等問題。
- 過去研究已知，肝細胞表面的轉運蛋白 NTCP 為 HBV、HDV 進入細胞的重要受體，屬於 NTCP 抑制劑的 bulevirtide（BLV），則可透過與 NTCP 的結合並使其去活化，有效抑制 HBV、HDV 進入肝細胞。
- 第 3 期臨床試驗 MYR 301 旨在探討 BLV 單方治療慢性 D 型肝炎（chronic hepatitis D, CHD）的療效與安全性（圖一），該研究設計包含 144 週的治療期與 96 週的追蹤期，主要試驗終點為第 48 週時的綜合反應（病毒學反應與生化反應）。
第 48 週時，BLV 2 mg 和 BLV 10 mg 組別的綜合病毒學與生化反應均顯著高於對照組
- 在主要試驗終點方面，第 48 週時綜合病毒學與生化反應的達成率，BLV 2 mg 組（45%）以及 10 mg 組（48%）均顯著高於對照組（2%, P < 0.001）（圖二 A）。
- 單獨觀察病毒學反應的達成率（偵測不到 HDV RNA 或從基期下降 ≥ 2 log10 IU/mL），第 48 週時在 BLV 2 mg 和 BLV 10 mg 組分別為 71% 和 76%，而對照組僅為 4%。
- 研究顯示 HDV RNA 含量會隨時間而降低（圖二 B），不過在第 48 週時，BLV 2 mg 組和 10 mg 組分別有 19% 和 4% 的病人 HDV RNA 降幅未達到 ≥ 1 log10 IU/mL。
- 分析 ALT 變化發現，第 48 週時，BLV 2 mg 組和 BLV 10 mg 組病人分別有 51% 和 56% 的 ALT 回復正常，而對照組僅有 12%（圖二 C）。
BLV 2 mg、10 mg 治療組較常見的不良反應有頭痛、搔癢、疲倦、嗜酸性白血球過多等，均屬於輕至中度
- 相較於對照組，BLV 2 mg 或 10 mg 治療組較常見的不良反應有頭痛、搔癢、疲倦、嗜酸性白血球過多（圖三）、注射部位反應、上腹痛、關節痛、虛弱。不過這些不良反應均屬於輕至中度，且未造成治療中斷。
- 可能與 BLV 相關的第 3 級不良反應方面，在 BLV 2 mg 組僅 1 人出現嗜中性球減少，在 10 mg 組則有 3 人， 分別是血小板減少、嗜中性球減少，以及淋巴球減少各 1 例。
總結
- 病毒學反應（HDV RNA 從基期下降 ≥ 2 log10 IU/mL）與臨床治療效益有關，因此美國 FDA 建議將病毒學反應再加上生化反應（ALT 回復正常），作為治療終點的替代指標。第 3 期臨床試驗 MYR 301 證實，BLV 治療 CHD 病人 48 週，不論是降低 HDV RNA 或是 ALT 回復正常的病人比例，均顯著高於對照組。此一替代指標被認為可用於預測 HDV 臨床結果的改善，不過還有待更長期的研究加以佐證。
- BLV 2 mg、10 mg 二組的綜合反應結果相近，後續的肝硬化程度變化也差不多，顯示出 BLV 2 mg 或許便足以抑制 HBV 以及 HDV 進入肝細胞。
Abbreviations: ALT, alanine aminotransferase; BLV, bulevirtide; CHD, chronic hepatitis D; CI, confidence interval; FDA, Food and Drug Administration; HBV, hepatitis B virus; HCC, hepatocellular carcinoma; HDV, hepatitis D virus; NA, nucleos(t)ide analogues; NTCP, sodium taurocholate cotransporting polypeptide; PEG-IFN, pegylated interferon; RNA, ribonucleic acid; ULN, upper limit of the normal range.
Reference: Wedemeyer H, et al. A phase 3, randomized trial of bulevirtide in chronic hepatitis D. N Engl J Med. 2023;389(1):22-32.
