剖析合併療法治癒 B 肝之科學基礎

Adapted from Lim SG, et al. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2023;20(4):238-53.

文章中所提及部分單一療法及合併療法尚處於臨床試驗階段，尚未申請取得台灣食藥署核准用於治療慢性 B 型肝炎。

                            精華要點
                        
CHB 的治療目標為功能性治癒，其定義為停止治療 24 週後，HBsAg 消失以及偵測不到 HBV DNA。
CHB 的新型治療藥物主要有 3 類：抑制病毒複製、減少病毒抗原量和免疫療法。合併使用抑制病毒複製和免疫療法，可使 qHBsAg 降低（
                                    < 1 log10 IU/mL ）以及 HBsAg 消失。
                            
減少病毒抗原量的治療方式，可使 qHBsAg 降低最高達 3 log10 IU/mL；若再合併抑制病毒複製或免疫療法，在某些情況下可達到
                                    HBsAg 消失。

PubMed 連結

CHB 新型治療藥物：抑制病毒複製、減少病毒抗原量以及提升免疫反應

目前慢性 B 型肝炎（CHB）的理想治療目標是 “功能性治癒（functional cure）”，定義為 CHB 病人在停止治療 24 週後，體內的 HBsAg 消失（HBsAg loss）以及偵測不到 HBV DNA。達到此目標可以減少後續發生肝硬化、肝細胞癌（HCC）等併發症的機率，然而目前的藥物治療很少能達到此目標。
CHB 的新型治療藥物主要有以下 3 類：抑制病毒複製、減少病毒抗原量和免疫療法，目前正在探索這些藥物的可能合併方式，以達到功能性治癒的目標。若單靠強力的抑制病毒複製，不太可能達成功能性治癒或降低 qHBsAg；而併用抑制病毒複製和免疫療法，可使 qHBsAg 降低（< 1 log10 IU/mL）以及 HBsAg 消失，通常適用於 qHBsAg 基線值較低的病人。
現今的 CHB 藥物（包含研發中的藥物）治療策略，主要是針對 B 型肝炎病毒（HBV）的生命週期與宿主免疫反應，目標為減少病毒複製的數量、減少病毒抗原量，以及提升病人對抗病毒的免疫反應（圖一）。

合併使用 2 種藥物有機會提升免疫反應，但無法有效減少 HBsAg

試驗結果發現，合併 2 種核苷類似物（NA）無法有效達到 HBsAg 消失或是提升血清學檢測結果。合併 NA 以及病毒外殼組裝調節劑（CAMs）也不太可能達到功能性治癒。
合併 NA 和 siRNA 藥物可持續性的讓 qHBsAg 降低，但無法達到 HBsAg 消失。而合併 NA 和反義寡核苷酸（antisense oligonucleotide），試驗結果與反義寡核苷酸單方治療相比沒有差異（表一）。
表一列出合併使用抑制病毒複製和提升免疫反應的藥物試驗及其主要結果：
- NA+長效干擾素（PEG-IFN）：綜合分析（meta-analysis）研究發現可增進 HBsAg 消失達 6%。
- 病毒進入抑制劑（BLV）+ PEG-IFN：試驗結果不明確。
- NA + TLR 促效劑：可提升對抗病毒的免疫反應，但對於減少 qHBsAg 的效果不顯著。
- NA+ 檢查點抑制劑（checkpointinhibitor）：對於 HBsAg 基期值較低的病人，可降低 qHBsAg（< 1 log10 IU/mL)。
- NA + 治療型疫苗：可提升對抗病毒的免疫反應，但對於減少 qHBsAg 的效果不顯著。

合併 3 種 CHB 治療策略的的初步結果

合併 3 種治療策略的研究多為第 II 期臨床試驗，效果較為顯著的三藥合併療法如下（表二）：
- 核酸聚合酶（nucleic acid polymers）+ NA + PEG-IFN：75% 病人達到 qHBsAg < 100 IU/mL，而 35% 達到 HBsAg 消失，但會引起多數患者的肝炎發作。
- siRNA + NA + PEG-IFN：qHBsAg 平均下降至 2.55 log10 IU/mL，第 24 週時有 95% 病人達到 qHBsAg < 100 IU/mL，55% 病人達到 qHBsAg < 10 IU/mL。第 48 週時有 30.8% 病人達到 HBsAg 消失。

結語

從目前新型抗病毒藥物或免疫治療的試驗來看，合併治療是達到高功能性治癒率的第一步。而依據過去研究，免疫療法的最佳介入時間為 CHB 病人的 qHBsAg 較低時；當有潛在免疫重建的可能性，再合併單株抗體等免疫療法，較有機會往功能性治癒的目標前進。
第 II 期臨床試驗發現三藥併用療法中的核酸聚合酶 + NA + PEG-IFN 有較佳的臨床效益，顯示 “減少病毒複製 + 降低病毒抗原量 + 調控免疫系統” 是相當有潛力的合併治療策略，有待未來更大型試驗的進一步驗證。
另一考量因素是病患的選擇。在尋找最佳療法的過程中，選擇有最佳治療反應者以及適用於更多不同病患族群的治療策略，如何在這兩者中找到平衡相當具挑戰性。此外，試驗設計也至關重要，可建立起具有多重標靶藥物的單一疾病臨床試驗平台，此一永續性的平台能根據演算法允許療法進入或離開平台。
通往功能性治癒的道路很可能並非是單一途徑，真正的挑戰在於為病人量身打造最適切的個人化治療。治療期間的監測也很重要，不僅可用於預測 HBsAg 消失，還可藉由病毒和免疫相關的生物指標（biomarkers）來了解 HBsAg 消失的發生機轉，以及針對特定病例進行肝組織採檢。

Abbreviations: AEs, adverse events; ALT, alanine aminotransferase; BLV, bulevirtide; CAM, capsid assembly modulator; cccDNA, covalently closed circular deoxyribonucleic acid; ChAdOx, chimpanzee adenovirus-vectored vaccine; CHB, chronic hepatitis B; DNA, deoxyribonucleic acid; ELISPOT, enzyme-linked immune absorbent spot; ETV, entecavir; FXR, farnesoid X receptor; HBcrAg, hepatitis B core-related antigen; HBeAg, hepatitis B e antigen; HBsAg, hepatitis B surface antigen; HBV, hepatitis B virus; HCC, hepatocellular carcinoma; HDV, hepatitis D virus; IFN, interferons; MVA, modified vaccinia Ankara; NA, nucleoside analogues; NK, natural killer; NIVO, nivolumab; PEG-IFN, pegylated interferon; qHBsAg, quantitative hepatitis B surface antigen; RNA, ribonucleic acid; siRNA, small interfering ribonucleic acid; TLR, toll-like receptor; Treg cell, regulatory T cell.

Reference: Lim SG, et al. The scientific basis of combination therapy for chronic hepatitis B functional cure. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2023;20(4):238-53.

TW-UNB-0151