Issue 39



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Dear Health Care Professionals,

Gilead Sciences has always committed to drive innovation and improve patient lives and our ongoing focus is to advance viral hepatitis research, education and share best practices to achieve global elimination and cure. Undoubtedly, the RACE to beat viral hepatitis involves not only patients themselves, but the collaborative effort of the medical professionals, scientists, government and pharmaceutical industries. This quarterly e-newsletter is a scientific platform for the Gilead Medical Affairs team to update you on recent advances and global innovative effort made to propel us to the next level. We hope it will spark up some interesting discussion among us.

Gilead Medical Affairs team


  • 對於 HBV 或 HCV 引起的 HCC 患者,若是曾接受過抗病毒藥物治療,或手術後六個月內給予積極抗病毒藥物治療,可以明顯提高存活率。但是 B/C 肝 HCC 患者曾接受過抗病毒藥物治療之比率偏低。
  • 產生 HCC 時若尚可測得 B/C 肝病毒,建議應先以手術或腫瘤根除術治療為主,於術後一個月內起始 B/C 肝抗病毒藥物治療。

HBV/HCV 是導致 HCC 的主因,台灣民眾的 B/C 型肝炎認知率有待提升


  據估計,台灣肝癌(hepatocellular carcinoma, HCC)病人中,因 HBV 或 HCV 造成的比例分別約占 40%–45% 和 30%,亦即超過七成的 HCC 是由這兩種病毒引起。約 1/3 的病人屬於早期 HCC,可透過手術切除或射頻消融術(radiofrequency ablation, RFA)予以治療,不過實際上,接受手術切除的病患比例可能僅約 50%–60%,約占所有可切除患者的 20% 以下。

  目前台灣 HCC 患者在接受手術切除前,未曾使用過 B/C 肝抗病毒藥物的原因,B 肝主要為患者缺乏病識感、無定期回診追蹤或是不符合健保給付治療條件;C 肝主要未接受治療原因為患者對感染 HCV 不知情,或知情但不願接受治療。因現行健保給付抗病毒藥物規範,B 肝於 HCC 手術切除後且驗到 HBV DNA 可給付,C 肝則全面給付,所以 90% 以上的患者術後若有 B/C 肝病毒都可以接受抗病毒藥物治療。

全球肝癌研究聯盟(REAL-HCC consortium)透過大數據分析,回答臨床上未解問題


  台灣與環太平洋地區一直以來維持良好且密切的合作研究關係,和日本、韓國、新加坡、美國共同組成「全球肝癌研究聯盟(REAL-HCC consortium)」,建立資料庫收集臨床資料並進行分析,共同致力於回答臨床上尚未解決的問題。

  目前已有許多研究證據顯示,使用抗病毒藥物治療 B/C 肝,可以減少與延緩 HBV/HCV 相關的 HCC 發生率。而先前高雄醫學大學亦有研究發現,C 肝患者若於確診 HCC 後再起始服用抗病毒藥物,仍然有助於提升患者的存活率。但在 HCC 手術切除後才起始服用抗病毒藥物的效益尚未被完整研究。我們今年發表在《Journal of Clinical Oncology》期刊上的研究,旨在探討兩大問題:

1 確診 HCC 時,有多少病人曾接受過抗病毒藥物治療?其對 HCC 病人的效益如何?

2 確診 HCC 時才發現有 B/C 型肝炎,於術後投予抗病毒藥物的效益?

  上述問題需有足夠多的病人數和足夠長的追蹤時間方能釐清,這也是全球肝癌研究聯盟透過大數據分析取得大量與長期資料的重要應用。

五大地區合作有成,發表 HCC 手術病人與藥物使用分析結果


  全球肝癌研究聯盟的試驗單位分布在環太平洋地區,資料庫則位於美國史丹福大學。個人在此研究中,從假說設定和問題擬定,以及提供臨床資料和協助分析數據,直至後續的論文撰寫均有參與,著力甚多。

  研究中的病人資料來自亞洲和美國五大地區,由於各地的生活型態、飲食習慣、醫療情況與保險給付條件,甚或是病毒基因型均有所差異,因此資料具有多樣性,涵蓋各種不同層面,可(部分)避免種族上或區域上的選擇性偏誤,分析結果較為貼近真實世界的狀況,也更能適用在其他族群。

抗病毒治療不只 B/C 肝有別,亞洲與非亞洲地區也存在區域差異


  我們的研究發現一個相當有趣的現象。將 B 肝病人分成早期(2010 年之前)、中期(2010–2015 年)和晚期(2015 年之後),抗病毒藥物的使用率隨時間呈現降低的趨勢,從 65% 降至 47%,越後期比例越低。通常來說,越近期應有越多病人接受治療,但研究結果卻相反。對此現象的解讀是,有病識感且願意治療的病人,可能在早期已大多被找出並接受治療。而不願治療者則直到發生 HCC 後才重視 B 肝。

  C 肝的藥物治療樣態有別於 B 肝,以 2015 年為界前後差異甚大。2015 年之前,由於新型抗病毒藥物 DAA(direct-acting antiviral)尚未上市,只有干擾素可用,因其副作用太大,僅不到 25% 的病人曾接受治療。2015 年 DAA 上市後,將 C 肝 HCC 病人抗病毒治療率大幅提高至 74%。而無論是 HBV 或 HCV 引起的 HCC,研究結果是一致的,有接受抗病毒藥物治療的病人,存活率均高於無抗病毒藥物治療者。

  進一步將病人分為亞洲跟非亞洲族群,從中也觀察到區域差異。B 肝藥物治療率在非亞洲地區約為八成,在亞洲地區則僅約四成,推測可能是地區間的 B 肝治療給付條件不同所致,以美國為例,只要醫師認為有治療必要,醫療保險即給付;在台灣,藥物治療則受限於健保給付條件。但是,C 肝的藥物治療並無區域差異,因地區間的 C 肝藥物給付條件差異不大。

產生 HCC 時若尚可測得 B/C 肝病毒,應於何時起始抗病毒治療?


  若患者情況需立即進行手術,應以手術為主,後續再開始抗病毒治療,六個月內給予積極抗病毒藥物治療可以有效增加存活率。一般來說,建議於術後一個月內給予 B/C 肝抗病毒治療更佳。若病人的肝功能不穩定,不適合即時手術,可以先起始抗病毒治療,幫助穩定肝指數。

  分別就 B 肝來說,由於 B 肝抗病毒藥物的交互作用較少,因此越早開始治療越好。在 C 肝方面,考量到 DAA 療程固定且短,若因手術而中斷療程殊為可惜,且過往研究顯示,腫瘤存在會略微影響 DAA 的療效,治癒率約從 98% 降至 92%,因此建議先以手術為主,術後一個月內再給予 DAA。

  • 抗病毒藥物能大幅改善 HBV 或 HCV 相關肝癌(HCC)腫瘤切除患者的存活,尤其是於 HCC 確診前或腫瘤切除後六個月內起始治療。
  • 抗病毒藥物的使用率嚴重不足,不到半數的病患曾獲得抗病毒藥物治療。
  • 藉由治療潛在的病毒學病因,是促使 HCC 治療效果最大化相當重要且有效的契機,但卻很容易被忽略。

研究緣起


  • 肝癌(HCC)是全球第三大癌症死因,2019 年因 HBV 或 HCV 相關的 HCC 死亡人數,分別佔全球 HCC 死亡總數的 40% 與 29%。
  • 抗病毒藥物治療有助於穩定潛在的肝病,降低 HCC 復發與新發生 HCC 的風險,HBV 和 HCV 相關 HCC 患者接受抗病毒治療,不僅可提高存活率,且具有高度安全性。

研究設計


  • 全球肝癌研究聯盟(REAL-HCC consortium)進行一項大型、多中心、真實世界的回溯性世代研究,病患資料來自美國 3 家醫學中心和亞洲日本、台灣、韓國和新加坡的 9 家醫學中心,納入 1992 年 1 月至 2022 年 8 月間因 HBV 或 HCV 相關 HCC 而進行腫瘤切除手術的病患共 1,906 人,探索抗病毒藥物的使用情形及其長期影響 (圖一)

圖一、大型、跨國、回溯性世代研究的研究設計與目的

研究圖表

研究結果


  • 在追蹤期間內,整體而言,只有不到半數(47%)的受試者接受過抗病毒藥物治療,抗病毒藥物的使用率在 HBV 相關 HCC 腫瘤切除患者為 57%,在 HCV 相關 HCC 腫瘤切除患者則為 35% (圖二)

圖二、HBV 或 HCV 相關 HCC 腫瘤切除患者的抗病毒藥物使用率

研究圖表
  • 隨著時間的推移,抗病毒藥物的使用率在 HBV 相關 HCC 腫瘤切除患者逐漸下降,在 2010 年前為 65%,2010 – 2015 年間降至 60%,至 2015 年後更降為 47%;相形之下,在 HCV 相關 HCC 腫瘤切除患者則從 2015 年 7 月以前的 24%,此後提升至 74% (圖三)

圖三、HBV 或 HCV 相關 HCC 腫瘤切除患者在不同時期的抗病毒藥物使用率

研究圖表


HBV-related HCC

  • 儘管於 HCC 確診時可測得 HBV DNA 的病患比例,在亞洲國家和非亞洲國家相近(67.8% vs 66.7%;p < 0.0001),但非亞洲國家的抗病毒藥物使用率明顯高於亞洲國家(83.7% vs 44.8%;p < 0.0001)。
  • 在整體存活率(OS)方面,有治療的 HBV 相關 HCC 腫瘤切除患者無論是 5 年或 10 年 OS,均顯著高於無治療者。值得注意的是,於 HCC 確診前或確診後六個月內使用抗病毒藥物的 OS 顯著較高,相較於無治療者的死亡風險降低 40%(aHR 0.60;95% CI 0.43 - 0.83;p = 0.002)(表一)

表一、HBV 相關 HCC 腫瘤切除患者接受抗病毒治療的整體死亡風險

研究圖表


HCV-related HCC

  • HCV 相關 HCC 腫瘤切除患者的 5 年和 10 年 OS,同樣也是有接受抗病毒治療者顯著高於無治療者(5-year OS: 91.55% vs 58.27%;10-year OS: 81.67% vs 37.76%;p < 0.0001) (圖四)

圖四、根據有無接受抗病毒藥物治療,區分 HCV 相關 HCC 腫瘤切除患者的 10 年 OS

研究圖表
  • 進一步分析影響整體存活率(OS)的因素,HCV 相關 HCC 腫瘤切除患者於 HCC 確診前或確診後六個月內接受抗病毒治療,其 OS 與抗病毒治療之間具有顯著相關性,有治療者的死亡風險相較於無治療者降低 82%(aHR, 0.18;95% CI, 0.11 - 0.31;p < 0.0001)(表二)。若於 HCC 確診後超過六個月才接受抗病毒治療,則 OS 與抗病毒治療之間較不具相關性(aHR, 0.23;95% CI, 0.053 - 1.03;p=0.055)(表二)。

表二、 HCV 相關 HCC 腫瘤切除患者接受抗病毒治療的整體死亡風險

研究圖表

aHR, adjusted hazard ratio; CI, confidence interval; DAA, direct-acting antiviral; DNA, deoxyribonucleic acid; HBV, hepatitis B virus; HCC, hepatocellular carcinoma; HCV, hepatitis C virus; HR, hazard ratio; OS, overall survival; REAL-HCC, Real-World Evidence from the Global Alliance for the Study of HCC; RFA, radiofrequency ablation.

TW-UNB-0149
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