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Issue 38



RACE

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Dear Health Care Professionals,

Gilead Sciences has always committed to drive innovation and improve patient lives and our ongoing focus is to advance viral hepatitis research, education and share best practices to achieve global elimination and cure. Undoubtedly, the RACE to beat viral hepatitis involves not only patients themselves, but the collaborative effort of the medical professionals, scientists, government and pharmaceutical industries. This quarterly e-newsletter is a scientific platform for the Gilead Medical Affairs team to update you on recent advances and global innovative effort made to propel us to the next level. We hope it will spark up some interesting discussion among us.

Gilead Medical Affairs team


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/ MASL-B 登錄研究：MASLD 和肝纖維化在 CHB 病患高度盛行1

  • 大型登錄研究 MASL-B 納入歐洲 5 國慢性 B 型肝炎（CHB）患者共 1,609 人（無論有無纖維化），探討代謝性脂肪肝（MASLD）的盛行率與危險因子，以及非侵入性指標（NIM）的表現。根據超音波檢查結果，MASLD 的盛行率為 46%，而根據脂肪肝變性受控衰減參數（CAP）和切片檢查結果，盛行率分別為 43% 和 62%。MASLD 的預測因子包括 BMI、ALT、ferritin 和第 2 型糖尿病史。在 MASLD 患者中，晚期纖維化的盛行率為 26.7%，預測因子包括年齡、低血小板計數、胰島素治療和長期抗病毒治療。而沒有 MASLD 的病患，晚期纖維化的盛行率較低（13%）。
  • FIB-4 和 LSM 預測顯著纖維化（AUROC 0.64 vs 0.62, deLong test p = 0.7 ）和晚期肝纖維化（AUROC 0.64 vs 0.64, deLong test p = 0.9）的效果相近；用於顯著和晚期肝纖維化的陽性預測值（PPV）仍屬中度，而用於肝硬化的陰性預測值（NPV）則可達 93-95%。
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/ ATTENTION 試驗首次期中分析：中度病毒血症但 ALT 未升高的 CHB 病患提早接受抗病毒治療，顯著降低 HCC 等肝臟不良事件發生風險2

韋立得（Vemlidy）於台灣僅核准於治療成人慢性 B 型肝炎。

  • ATTENTION 是一項隨機、開放標籤、多中心、第 4 期臨床試驗，目前正在韓國和台灣等 22 個試驗中心進行，針對有中度病毒血症（HBV DNA 4–8log10IU/mL）、ALT 無明顯上升（男性 < 70 U/L，女性 < 50 U/L）且無肝硬化的 CHB 病患，探討 TAF 25 mg/day 治療或無治療（觀察）的效果。主要試驗終點為發生肝癌（HCC）、死亡、肝移植或肝功能失代償的複合事件。第 4 年（2019–2023 年）的首次期中分析共納入 734 名病人，中位追蹤時間 1.5 年，82.7% 為 HBeAg(-)，ALT 基期中位值為 31 U/L。4 年期間，觀察組中有 36.4%（n=133）符合起始治療條件，轉至 TAF 治療組。
  • 4 年期間，共發生 11 例複合臨床事件，TAF 組 2 例（均為 HCC），觀察組 9 例（7 例 HCC、死亡和肝功能失代償各 1 例），發病率分別為每百人年 0.33 和 1.57，TAF 治療相較於無治療的風險比（HR）為 0.21；排除試驗起始一年內發生的案例，複合臨床事件降為 8 例，HR 為 0.13。TAF 組達到病毒學反應（virologic response [VR]，定義為 HBV DNA < 15 IU/mL）的病患比例從 79.4% 逐漸提升至 96.7%，觀察組則均在半數以下。ATTENTION 試驗初步結果顯示出積極抗病毒治療的潛在益處，提早開始 TAF 治療可顯著降低 HCC 等肝臟相關臨床不良結果的發生風險。
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/ 系統性文獻回顧和統合分析：探索未能定期監測 HCC 的病患特徵3

  • 每 6 個月定期監測 HCC，有助於提高早期發現和根除性治療的可能性。本研究搜尋 Ovid 和 Embase 資料庫 2020–2023 年的文獻，並納入先前文獻搜尋結果（自 2014 年起），進行系統性文獻回顧和統合分析，探討未能定期監測 HCC 的病患特徵。
  • 共納入 36 篇文獻，來自北美洲、歐洲、亞洲和大洋洲的研究分別有 8、13、12、3 篇。共 1,398,994 名 HCC 患者納入分析，其中 51.6% 病患接受定期監測。與女性相比，男性病患接受監測的可能性顯著較低。曾吸菸和目前有吸菸者接受監測的可能性顯著低於無吸菸者。HBV 患者定期監測的可能性也顯著低於 HCV 患者 圖一）。相較於其他病因，HCV 患者接受定期監測的可能性顯著較高；而 MASLD 患者則顯著較低。圖二總結 HCC 定期監測可能性較低的病患特徵，應提供介入措施以提高監測參與度。

圖一、HCC 患者中，HBV 患者接受定期監測的可能性顯著低於 HCV 患者

研究圖表

圖二、定期接受 HCC 監測可能性較低的病患特徵

研究圖表
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/ 多階段模式分析真實世界數據：TDF/TAF 治療的肝功能失代償和 HCC 風險顯著較低4

韋立得（Vemlidy）於台灣僅核准於治療成人慢性 B 型肝炎。

  • 利用台灣健保資料庫進行回溯性世代研究，比較接受 TFV 或 ETV 治療的慢性 B 型肝炎（CHB）病患臨床特性和長期預後，並以多階段模式方法探討不同因素對疾病狀態轉變的影響。納入 2009–2019 年初始接受 TDF/TAF（n = 14,353）或 ETV（n = 33,125）治療至少 3 個月的 CHB 病患，追蹤至 2021 年 12 月。
  • 在校正年齡、性別、過量飲酒 / 酒精相關疾病、糖尿病和肝硬化等因素後，和 ETV 組相比，TDF/TAF 組患者進展為肝功能失代償（aHR 0.81）和 HCC（aHR 0.76）的風險顯著較低。另外再以傾向分數配對（PSM）和治療權重倒數機率（IPTW）進行分析，也顯示出類似的結果。TDF/TAF 組和 ETV 組的 5 年 HCC 絕對風險分別為 3.3% 和 4.9%；若發生肝功能失代償，兩組的 5 年 HCC 風險分別增至 12.2% 和 27.3%。老化、男性、糖尿病、過量飲酒 / 酒精相關疾病和肝硬化，均會顯著提高疾病狀態的轉變率。此一追蹤時間長達 5 年的真實世界大型分析結果顯示，使用 TDF/TAF 的 CHB 病患相較於使用 ETV 有顯著較低的肝功能失代償和 HCC 發生風險。
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/ 第 3 期臨床試驗整合分析：CHB 病患長期接受以 TFV 為主的治療，有效降低 HCC 風險5

韋立得（Vemlidy）於台灣僅核准於治療成人慢性 B 型肝炎。

  • 本研究為 4 項第 3 期臨床試驗（Study 102/103/108/110）的整合分析（pooled analysis），利用 3 種風險預測模型，探討以 TFV 為主的抗病毒藥物（NA）長期治療對於 CHB 病患 HCC 發生風險的影響。共納入 2,273 人進行分析，追蹤至第 8 年，共有 46人（2%）發生 HCC。
  • 多變項迴歸分析結果顯示，發生 HCC 的預測因子包括年齡較大、男性、ALT 未在早期（第 24 週）回復正常，以及基期時血小板、白蛋白或 ALT 偏低。利用 REACH-B 模型計算出 HCC 的標準化發病率（SIR）為 0.39，再與臨床試驗觀察到的 HCC 病例相比較，顯示臨床試驗的 HCC 發生率較模型預測降低 61%，在肝硬化患者也降低 50%（SIR = 0.5）。此一大規模、前瞻性整合數據分析結果進一步證實無論病患是否有肝硬化，以 TFV 為主的長期治療可顯著降低 HCC 發生風險。
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/ 第 3 期臨床試驗：TAF 停藥後 24 週觀察結果6

  • 治療指引容許偵測不到 HBV DNA、無肝硬化且 HBeAg(-) 的 CHB 病患在適當監測下可停用 NA，目的是希望達到功能性治癒（HBsAg 消失）或維持病毒學緩解。本研究針對 2 項第 3 期臨床試驗（Study 108/110）中使用 TAF 最長達 8 年的子族群（含 HBeAg(-) 和 HBeAg(+)）共 1,298 人，分析停用 NA 後的結果。
  • 19% 受試者在完成 TAF 治療後進入無治療追蹤階段（TFFU，最長 24 週），HBeAg(+) 和 HBeAg(-) 分別占 38% 和 62%。在完成 24 週 TFFU 的子族群（n = 144 ）中，HBV DNA < 29 IU/mL 的病患比例從 TFFU 基期時的 89% 於 24 週降為 31%，大多數患者早在第 4 週即失去病毒學抑制，HBeAg(-) 患者維持病毒學抑制的比例高於 HBeAg(+) 患者。HBsAg 消失有 2 例，均為 HBeAg(-) 患者。無病患發生肝功能失代償事件，也沒有死亡案例。儘管此結果來自相對較短時間的追蹤，但大多數患者在接受最長達 8 年的 TAF 治療後，停藥時可安全耐受。然而，有許多病人在 24 週內發生 CHB 惡化，其中多位因而須重啟抗病毒治療。
  • 24 週 TFFU 期間，病毒或生化學復發頻繁，但無病患發生肝功能失代償事件，也無死亡案例。雖嚴重不良結果不常見，密切監測且即時的重啟抗病毒治療是避免不良結果的重點。
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/ 對比無癌症的 HBeAg(-) CHB 患者，併有淋巴癌者在完成化療後停用 NA，肝炎復發較早，重度肝炎發作風險也較高，需有嚴謹的停藥後監測7

  • 以 rituximab 為主的化療（R-CHOP）會提高 HBV 再活化的風險，且重度肝炎風險在 NA 預防治療結束後仍可能持續存在。本研究針對有淋巴癌且使用 R-CHOP（淋巴癌組，n = 117）的 CHB 病患，探討完成 NA 預防治療後的肝炎復發率、嚴重度和 HBsAg 消失率，並與無癌症且完成 NA 治療停藥後的 HBeAg(-) CHB 患者（NA 組，n = 940）相比較。
  • 相較於 NA 組，淋巴癌組的年齡較大、較少男性、血中 HBV DNA 和 ALT 濃度均較低。停用 NA 後的 1 年臨床復發率（CR*）在二組相當（33% vs 37%），2 年 CR 累積發生率則在淋巴瘤患者顯著較低（34% vs 59%）。然而，淋巴癌患者在停用 NA 後，1 年和 2 年的重度肝炎發生率均顯著較高（24% vs 7% 和 24% vs 11%），HBsAg 消失率是 NA 組的 3 倍（4.1% vs 1.4%）。總結來說，無肝硬化的 HBeAg(-) CHB 患者在完成 R-CHOP 治療淋巴癌後停用 NA，發生 CR 的時間較早，重度肝炎發作風險較高，但 HBsAg 消失率也較高，因此需要嚴謹的停藥後監測。

* Clinical relapse (CR) was defined as HBV DNA ≥ 2000 IU/mL with ALT > 2× ULN.


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/ 全球性研究 SVR10K：不分性別與年齡，SOF/VEL 的 SVR 達成率超過 98%8

  • SVR10K 是一項進行中的全球性研究，收錄來自巴西、香港、墨西哥、新加坡、瑞典、西班牙、台灣和阿拉伯聯合大公國等 10 家醫療單位共 6,633 位慢性 C 型肝炎（CHC）患者接受 SOF/VEL 為期 12 週的治療（無使用 RBV）。
  • 此一真實世界研究分析結果顯示，在病患特性方面，男性相較於女性有較高比例合併有其他感染（HIV 5.3% vs 2.3%，HBV 3.6% vs 3.0%，均未達統計顯著差異；HDV 則達統計顯著差異 [0.2% vs 0.1%, p < 0.001]）。而女性較多於 ≤ 30 天內開始治療，無論是 50 歲以上（25% vs 15%）或 50 歲以下（17% vs 11%）皆如此。在有 SVR 結果的患者中（n=6,095）， 不分性別與年齡是否超過 50 歲， SOF/VEL 的 SVR 達成率均超過 98%。
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/ 德國 DHC-R 登錄研究：SOF/VEL 可與 PPI 或其他制酸劑併用，療效不受影響9

  • 德國 C 肝登錄研究 DHC-R 為一項多中心、前瞻性且非干預性的真實世界臨床試驗，收錄病患人數超過 18,900 人。本研究分析 2016–2022 年間接受 SOF/VEL ± RBV 治療的 CHC 患者共 1,154 人，探討併用質子幫浦抑制劑（PPI，包含 pantoprazole、omeprazole 以及 esomeprazole）的影響。
  • 有併用和無併用 PPI 者的 SVR 分別為 96% 和 98%，顯示 PPI 對於 SOF/VEL 的治癒率並無影響，而且無論是否併用 PPI，SOF/VEL 在所有基因型、有無代償性肝硬化等各個次族群均可達到高治癒率（SVR = 96%–100%），也沒有觀察到 PPI 劑量依賴性對於 SVR 造成負面影響。此外，併用 metamizole 同樣不會影響 SOF/VEL 的療效（SVR = 100%）。
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/ 西班牙回溯性研究：DAA 與共藥之間若有較多 DDIs，AE 發生風險較高10

  • 西班牙一項回溯性觀察研究從 BIG-PAC 資料庫中收錄 1,620 位使用直接抗病毒藥物（DAAs）治療的 CHC 患者，包含 730 位服用 SOF/VEL 以及 890 位服用 GLE/PIB。研究統計 CHC 患者所使用共藥（comedication），再利用英國利物浦大學 HEP 藥物交互作用資料庫，分析該共藥與 DAAs 的潛在交互作用，以及進一步發生 AE 的影響。
  • 123 位 CHC 患者具有潛在多重 DDI 風險，而共計通報 18 例 AE 中，有 16 例發生在此高風險族群，AE 發生率 13%。SOF/VEL 組因 DDI 產生的 AE 顯著低於 GLE/PIB 組（5.8% vs 18.3%; p < 0.05），而其中 GLE/PIB 組有 3 人停用 DAA，SOF/VEL 組則有 1 人（圖三）。總結來說，DAA 若與共藥之間有較多 DDIs，則 AE 的發生風險可能較高 ，尤其是含有蛋白酶抑制劑的 DAA。

圖三、在有潛在多重 DDIs 病患中，不同 DAAs 治療組的 AE 發生情形

研究圖表
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/ 義大利研究：DAA 與 DOAC 併用的安全性良好，無重大出血事件發生11

  • 義大利一項回溯性研究收錄了 2017–2023 年間，12 家醫學中心接受 SOF-based 治療 CHC 患者共 104 人，探討直接口服抗凝血劑（direct oral anticoagulants, DOACs）和 DAA 併用對於出血事件的發生風險，並與在抗病毒治療期間改用 VKAs 的配對病患（n = 104）進行比較。
  • 所有病患於開始 DAA 治療之前均已在使用 DOAC 。在併用 DOAC/DAA 期間無發生重大出血事件，僅有 4 例輕微出血事件，但皆未導致 DAA 或 DOAC 停藥。統計分析發現抗血小板治療與出血事件具有統計相關性。和 VKAs/DAA 併用組別相比，併用 DOAC/DAA 的臨床相關出血率並無顯著差異，僅在 VKAs/DAA 組別發生一例重大出血事件而導致停藥 （表一）。由此顯示出 DAA 與 DOAC 合併使用具有良好的安全性。

表一、在 DAA 治療期間，DOAC/DAA 併用和 VKAs/DAA 併用組別的 臨床相關出血事件和停藥事件

研究圖表
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/ 英國研究：監獄受刑人的 HCV 檢測率遠低於目標，仍有待改善12

  • 為分析監獄受刑人（people in prison）的 HCV 檢測率以及檢測失敗的可能原因，本研究採用混合方法從 4 個不同的資料集收集數據：(i) 三間羈押短刑期受刑人監獄的 HCV 檢測資料；(ii) 問卷調查無接受 HCV 檢測的監獄受刑人；(iii) 以問卷調查形式訪問監獄主責醫療機構的主管，了解 HCV 檢測相關措施之執行與改善建議；(iv) 與監獄主要醫療人員進行面對面訪談，了解整體措施執行狀況。
  • 52 週資料收集期間內，三間監獄的 anti-HCV 檢測率介於 17.2%–42.5%。監獄受刑人未接受檢測的主因為 “不感興趣”（佔 2/3）。HCV 檢測的主要障礙包括受刑人入獄過程中時間和空間不足、其他醫療措施與監管事務相互競爭、以及對知情後拒絕（opt-out）檢測模式的誤解。研究顯示監獄受刑人的 HCV 檢測率遠低於國家目標（75%），而藉由消弭障礙同時採取其他有效措施應有助於提高檢測率。
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/ SINTESI 計畫：義大利西西里監獄受刑人的 C 肝微根除13

  • SINTESI 是在義大利西西里 23 所監獄進行的 HCV 現場篩檢計畫。所有受刑人均接受有關 HCV 篩檢和 DAA 治療相關資訊，接著利用 HCV 唾液檢測試劑（OraQuick HCV）進行 anti-HCV 篩檢，並立即進行 HCV RNA 反射式檢測。經檢測為 HCV RNA 陽性者，於 72 小時內提供 DAA 治療。
  • 共 5,912 位受刑人收到 HCV 篩檢通知，佔受刑人總數的 98%，其中 85.6% 同意接受 HCV 檢測。anti-HCV 檢測陽性者有 245 人（4.9%），其中 20 人拒絕 HCV RNA 檢測，100 人檢測呈 HCV RNA 陰性（80 人曾接受 DAA 治療，20 人未報告其 HCV 治療史）。125 位 HCV RNA 陽性者中有 113 人同意治療並在獄中開始 DAA 療程，完成治療的 99 人中有 98 人（99%）達到 SVR12。總結來說，半數 HCV 篩檢陽性的受刑人對其自身的 HCV 感染情況並不知情，僅 32% 曾接受 DAA 治療。一站式的 HCV 現場檢測與治療策略在監獄環境的應用非常有效。
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/ 代理人模型預估：擴大 DAA 治療且不限制治療次數對於靜脈藥癮者至關重要，以避免 HCV 發生率回升14

  • 利用代理人模型（agent-based model），針對靜脈藥癮者（PWID）探討不同規模的 DAA 治療施行率對於達到世界衛生組織（WHO）HCV 根除目標所需時間的影響，以及一旦達標後停止 DAA 治療可能造成的衝擊。
  • 模型預測結果指出，若 DAA 治療施行率 ≥ 7.5%（PWID 每千人有 75 人接受治療），PWID 族群可於 2030 年達成 HCV 發生率降低 90% 的根除目標。而無論 DAA 治療施行率如何，若於 2030 年停止給予 DAA 治療，則 HCV 新感染率將迅速上升，並於 12 個月內超過 WHO 2030 年根除目標。由於 PWID 極易重複感染 HCV，擴大 DAA 治療、消除 DAA 治療次數限制、同時合併其他減害計畫，方能維持 HCV 根除效果並防止 HCV 發生率回升。
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/ 加拿大長期觀察研究：藥癮者（PWUD）於 HCV 治療完成後的再感染15

  • 加拿大一項單一中心的前瞻性研究，針對在跨專科照護計畫中的藥癮者（PWUD）於成功治療 HCV 感染後，長期追蹤其 HCV 再感染率及其相關因素。
  • 2019–2023 年間治癒 HCV 的病患共 291 人，其中 95.4 % 持續有藥癮（主要是 fentanyl）。有 11 人再度感染 HCV ，發生率為 0.88 例/100人-年，其中 2 人為女性，2 人為原住民，皆有持續藥癮紀錄且無固定居處。有 5 位再感染者完成藥物治療（ 1 人使用 GLE/PIB，4 人使用 SOF/VEL）， 4 人成功治癒 。由此研究結果可知，在跨專科的全方位 HCV 治療策略再加上長期追蹤方式下，可使藥癮者的再感染率降低至 1 例/100人-年以下。
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/ 美國 HBV/HDV 合併感染的盛行率為 0.1%，且 HDV 感染會加劇疾病進展16

  • 美國一項回溯性研究從大型整合性醫療保健系統中，收集 2009–2018 年所有 HBV 成年患者共 17,794 例，分析 HDV 的篩檢率，並估算 HBV/HDV 合併感染的盛行率，以及比較 HBV 單一感染與 HBV/HDV 合併感染的自然病程。
  • HBV 成年患者中有 59% 接受 anti-HDV 檢測，anti-HDV 陽性率為 0.8%，其中 15% 可測出 HDV RNA。比較 HBV 單一感染（n = 17,700）、anti-HDV 陽性的 HBV 患者（n = 83）以及 HBV/HDV 合併感染（n = 11）三組病患，以 HBV/HDV 合併感染組的中位年齡最低（44歲），BMI 和吸菸率最高（分別為 27 kg/m2 和 10%），肝硬化比例也最多（45%）。相較於 anti-HDV 陽性的 HBV 患者和 HBV 單一感染者，HBV/HDV 合併感染者的肝纖維化、肝硬化、肝失代償進展的比例、以及肝移植率和死亡率均最高。HCC 進展在 anti-HDV 陽性的 HBV 感染者和 HBV/HDV 合併感染者也較常見。綜合上述可見 HDV 感染的侵襲性與嚴重性，HDV 的篩檢率為 59%，anti-HDV 陽性率 < 1%，HBV/HDV 合併感染的盛行率為 0.1% 。
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/ MYR204 研究：Bulevirtide (BLV) + PegIFNα 的療效在治療結束後持續維持至第 48 週17

Bulevirtide 2 mg 目前已獲得 EMA 有條件行銷授權的批准，台灣尚未核准上市。

  • 第 2b 期跨國多中心臨床試驗 MYR204，旨在評估 BLV ± PegIFNα 治療慢性 D 型肝炎（CHD）患者的療效與安全性。受試者共 174 人，隨機分為 4 組：(A) PegIFNα 治療 48 週；(B) BLV 2 mg + PegIFNα 治療 48 週，之後單用 BLV 2 mg 治療 48 週 ；(C) BLV 10 mg + PegIFNα 治療 48 週，之後單用 BLV 10 mg 治療 48 週；(D) BLV 10 mg 治療 96 週。
  • 治療結束後第 48 週的最終結果顯示，BLV 10 mg + PegIFNα 抑制 HDV 的療效仍持續維持：
    • 偵測不到 HDV RNA 的病患比例在 A–D 組分別為 25%、26%、46%、12%（C 組 vs D 組，p = 0.0003）；ALT 回復正常的比例分別為 42%、38%、46%、22%（C 組 vs D組， p < 0.05）。
    • BLV 治療組的肝硬化程度有所改善（A–D 組分別 -0.3、-2.4、-2.5、-0.8），HBsAg 消失僅在 BLV 治療組觀察到（A–D 組分別為 0%、10%、4%、2%）。
    • BLV 的耐受性良好，因 BLV 相關 AE 而停藥有 1 例，在治療結束後發生 BLV 相關嚴重 AE 有 3 例。
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/ MYR204 研究顯示 Bulevirtide (BLV) + PegIFNα 在肝臟的療效於治療結束後仍持續維持18

Bulevirtide 2 mg 目前已獲得 EMA 有條件行銷授權的批准，台灣尚未核准上市。

  • MYR204 試驗中有部份受試者接受肝臟切片檢查（分子檢測 42 人， 組織學檢查 44 人）。本研究報告治療結束後第 24 週的肝內病毒學變化：
    • 相較於基期，肝臟內 HDV RNA 在 A–D 組分別降低：1.9 Log10、2.0 Log10、3.2 Log10、0.8 Log10。
    • 肝臟內的 HDV RNA 濃度與 HDAg 陽性細胞數具有高度相關性，在 A–D 組分別降低：1.9 Log10、1.0 Log10、1.9 Log10、0.8 Log10。
    • B 組和 C 組（BLV + PegIFNα 合併療法）分別有 57% 和 73% 的病患在追蹤時 HDV RNA 呈陰性，在 A 組和 D 組（單方療法）則分別為 60% 和 8%。肝臟內 HDV RNA 的變化與血清 HDV RNA 的變化相似。
    • 發炎趨化因子（inflammatory chemokines）和感染相關基因的轉錄程度，在合併療法組呈現下降的現象。值得注意的是，CXCL10 等趨化因子的降低情形，與肝臟內 HDV RNA 的減少和血中 ALT 濃度的變化高度相關。
    • 總結來說，肝臟內和血清 HDV RNA 的降低之間具有高度相關性。隨著 HDV 相關指標的下降，免疫基因的表現程度也隨之降低。在肝臟內的治療後病毒反應率方面，以 BLV 10 mg + PegIFNα 合併療法最高。
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/ MYR301 試驗證實 Bulevirtide (BLV) 長期治療 CHD 144 週的安全性與有效性19

Bulevirtide 2 mg 目前已獲得 EMA 有條件行銷授權的批准，台灣尚未核准上市。

  • 本研究為進行中的第 3 期臨床試驗 MYR301 的期中分析，報告 BLV 2 mg 或 10 mg 單方長期治療 CHD 達 144 週的療效與安全性。共 150 名 CHD 病患隨機分配為三組：(A) 先觀察 48 週，之後 BLV 10 mg/day 治療 96 週（延遲治療組）；(B) BLV 2 mg/day 治療 144 週；(C) BLV 10 mg/day 治療 144 週。
  • 第 144 週時的結果顯示 BLV 長期治療的安全性與有效性，改善生化指標、肝纖維化和病毒學等指標，肝臟相關事件的發生率低：
    • A–C 組分別有 96%、91.8% 和 88% 的病患者仍持續進行試驗。達到複合反應（定義為病毒學反應和 ALT 回復正常）、病毒學反應（VR）、和 ALT 回復正常的比例，在 B 組和 C 組分別為 57%、73%、59% 以及 54%、76%、60%。在 A 組則分別為 56%、92% 和 58%。
    • HDV RNA 測不到的病患比例在 B、C 組分別為 29% 和 50%。首次測不到 HDV RNA 的時間在 C 組比 B 組更快（平均 69.3 週 vs 77.3 週）。基期時 HDV RNA 和 HBsAg 濃度較低是偵測不到 HDV RNA 的預測因子。
    • 在 144 週內沒有病患發生肝病進展，僅 A 組有 1 例肝硬化患者出現輕度腹水。血小板值和肝臟生化指標均維持穩定或有改善。BLV 治療期間內無病患治療中斷、發生嚴重 AE 或死亡。BLV 2 mg 和 10 mg 的安全性相似。
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/ MYR301 試驗次分析：Bulevirtide (BLV) 治療 CHD 48 週對於肝組織的改善20

Bulevirtide 2 mg 目前已獲得 EMA 有條件行銷授權的批准，台灣尚未核准上市。

  • MYR301 試驗的次分析旨在探討 BLV 治療 CHD 患者 48 週內病毒學、生化和組織學的變化。在 150 位受試者中，55% 有配對肝臟切片檢查結果。第 48 週時的病毒與組織學結果顯示，CHD 病患接受 BLV 單方治療 48 週，大多數病患可觀察到肝臟組織學上的改善：
    • BLV 治療達到 VR、部分反應（PR）和無反應（NR）的病患比例分別為 80%、11% 和 9%，而無治療的對照組則無人達到 VR。而且與對照組相比，無論病毒學反應如何， BLV 治療組患者的 ALT 降幅均較大。
    • 大多數達到 VR（69%）和 PR（67%）的患者，其 ALT 濃度也回復正常，不過也有少數 NR（20%）和對照組（7%）患者出現 ALT 回復正常。
    • 和 NR 組與對照組（20–30%）相比，VR 組和 PR 組（69–83%）HAI 獲得改善的病患比例較多。ALT 正常化與 HAI 改善程度之間並無明顯相關性。
    • 肝纖維化以及肝組織學獲得改善的病患比例，在 VR、PR 二組均較 NR、對照二組多。
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/ SAVE-D 試驗證實 Bulevirtide (BLV) 長期治療 HDV 相關代償性肝硬化的有效性與安全性21

Bulevirtide 2 mg 目前已獲得 EMA 有條件行銷授權的批准，台灣尚未核准上市。

  • SAVE-D 是歐洲一項回溯性真實世界研究，探討代償性肝硬化的 HDV 患者接受 BLV 2 mg/day 治療最長達 120 週的有效性與安全性。共納入 244 位受試者，中位追蹤時間為 72 週。結果顯示 HDV 相關代償性肝硬化患者使用 BLV 2 mg 單方長期治療是安全有效的，且很少發生肝臟相關併發症：
    • 病毒學和臨床反應在 BLV 長期治療期間持續增加。第 24–120 週 VR 達成率從 53% 升至 80%，HDV RNA 測不到的比例也從 17% 提升至 52%。達到生化學反應（ALT < 40 U/L）和複合反應（定義為 VR + 生化學反應）的病患比例同樣逐漸提升。
    • 相較於基期，HDV RNA 降低 < 1 log 的患者比例從第 24 週時的 22%，第 96 週降至 10%。AST、GGT、白蛋白、IgG 等生化指標以及肝硬度指標 LSM（基期值 18.3 kPa，第 120 週 10.0 kPa），在治療過程中均有顯著改善。基期時 HDV RNA 較低是第 48 週偵測不到 HDV RNA 的唯一預測因子。
    • 病患的膽酸顯著增加，有 10% 患者發生輕度和短暫的瘙癢症狀，3% 發生注射部位反應。5% 的患者因第 3 級丘疹、無順從性、長期偵測不到 HDV RNA、無 VR、失代償性肝硬化等因素而停藥。第 120 週時新生 HCC 和失代償性肝硬化的累積發生率分別為 5.7% 和 2.8%。有 14 人進行肝移植，7 人死亡（與 BLV 無關）。
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/ 肝臟移植等候者使用 Bulevirtide (BLV) 治療 HDV 有效且安全22

Bulevirtide 2 mg 目前已獲得 EMA 有條件行銷授權的批准，台灣尚未核准上市。

  • 法國一項研究收集肝臟移植等候者使用 BLV 治療 HDV 的真實世界數據。共納入 20 人，其中 15 人完成 BLV 48 週治療。這 15 人在第 48 週時的 HDV RNA 濃度相較於基期顯著降低，中位降幅為 2.56 log IU/mL，53.3% 偵測不到 HDV，達到 VR 的病患比例為 73.3%，ALT 中位濃度也從 91.0 U/L 顯著降至 33.5 U/L。
  • 達到生化學反應和複合反應的病患比例分別為 66.6% 和 53.3%，中位 MELD 和 Child-Pugh 分數均無明顯改變。無嚴重 AE 發生。8 位有 HCC 的病患其肝功能獲得改善，1 人的 HCC 嚴重度降級，5 人得以接受局部治療。由此顯示罹患失代償性肝病或 HCC 的肝臟移植等候者使用 BLV 治療 48 週的安全性和有效性。
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/ HDV 肝硬化病人接受 Bulevirtide (BLV) 治療 24 個月，有助於預防肝臟失代償的發生23

Bulevirtide 2 mg 目前已獲得 EMA 有條件行銷授權的批准，台灣尚未核准上市。

  • 義大利一項病例對照研究，採用傾向分數加權分析的方式評估 HDV 相關肝硬化病人接受 BLV 單方治療的影響。BLV 治療組的資料取自 SAVE-D 研究（n = 176），無治療組資料則取自另一世代研究（n = 140）。比較兩組的肝臟相關事件和整體死亡率，發現 BLV 治療 24 個月，或有助於預防肝臟失代償的發生：
    • 在 BLV 治療組和無治療組，2 年的新生 HCC 累積發生率分別 3.7% 和 6.6%；肝臟失代償的累積發生率則分別為 3.6% 和 9.1%。BLV 治療組中基期 CPT 分級為 A5 的病患，無人發生肝臟失代償。
    • 2 年整體存活率在 BLV 治療組和無治療組分別為 97.3% 和 97.0%。校正基期因素和競爭性死亡風險後發現，BLV 治療組在肝臟相關事件（HR 0.38）、肝臟失代償（HR 0.32）的風險均顯著較低，而 HCC 和存活風險在兩組則相近。

Abbreviations: AE, adverse event; aHR, adjusted hazard ratio; ALT, alanine aminotransferase; AST, aspartate transaminase; AUROC, area under the receiver operating characteristic curve; BMI, body mass index; BLV, bulevirtide; CAP, controlled attenuation parameter; CHB, chronic hepatitis B; CHC, chronic hepatitis C; CHD, chronic hepatitis D; CPT, Child-Pugh-Turcott; CR, clinical relapse; DAA, direct-acting antiviral; DDI, drug-drug interaction; DNA, deoxyribonucleic acid; DOAC, direct oral anticoagulants; EASL, European Association for the Study of the Liver; EMA, European Medicines Agency; FIB-4, Fibrosis-4; GGT; gamma-glutamyl transferase; HAI, histological activity index; HCC, hepatocellular carcinoma; HDV, hepatitis delta virus; HR, hazard ratio; IPTW, inverse probability of treatment weighting; LSM, liver stiffness measurement; MASLD, metabolicdysfunction associated steatotic liver disease; MELD, Model for End-stage Liver Disease; NA, nucleos(t)ide analogs; NIM, non-invasive markers; NPV, negative predictive value; PegIFNα, pegylated interferon alfa-2a; PPI, proton pump inhibitor; PPV, positive predictive value; PR, partial response; PSM, propensity score matching; PWID, people who inject drugs; PWUD, people who use drugs; RBV, ribavirin; R-CHOP, rituximab/cyclophosphamide/doxorubicin/vincristine/prednisolone; RNA, ribonucleic acid; SIR, standardised incidence ratio; TAF, tenofovir alafenamide; TFFU, treatment-free follow-up; TFV, tenofovir; TDF, tenofovir disoproxil fumarate; VKAs, vitamin K antagonists; VR, virologic response; WHO, World Health Organization.

References: 1. Forlano R, et al. MASL-B registry: results from a European cohort of patients with chronic hepatitis B and metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease. Presented at EASL Congress 2024. Poster #FRI-215-YI. 2. Lim YS, et al. Multinational randomized trial to investigate the efficacy of tenofovir alafenamide in reducing adverse clinical events in chronic hepatitis B patients who are beyond treatment indications by current guidelines (ATTENTION trial): first interim analysis. Presented at EASL Congress 2024. Oral #OS-121. 3. MacCarthy H, et al. Who doesn't turn up? Exploring patient characteristics associated with non-adherence with regular hepatocellular carcinoma surveillance: a systematic review and meta-analysis. Presented at EASL Congress 2024. Poster #SAT-441-YI. 4. Wu WJ, et al. Progression and risk factors after treatment with tenofovir or entecavir for chronic hepatitis B based on a multistate modeling approach. Presented at EASL Congress 2024. Oral #OS-123. 5. Kim WR, et al. Tenofovir-based antiviral therapy reduces long-term incidence of hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis B patients. Presented at EASL Congress 2024. Poster #WED-397. 6. Buti M, et al. Off-treatment outcomes after discontinuing tenofovir-based treatment in hepatitis B e antigen-positive and hepatitis B e antigen-negative patients with chronic hepatitis B virus. Presented at EASL Congress 2024. Poster #FRI-390. 7. Liu YC, et al. Relapse incidence and severe flares in chronic hepatitis B patients with lymphoma post rituximab-based chemotherapy versus HBeAg-negative hepatitis B patients without cancer after nucleos(t)ide analogue cessation. Presented at EASL Congress 2024. Poster #FRI-391. 8. Aleman S, et al. Description of age, sex, and characteristics of hepatitis C patients in the SVR10K study: A real-world SOF/VEL analysis performed across five global regions. Presented at EASL Congress 2024. Poster #THU-374. 9. Cornberg M, et al. Use of proton pump inhibitors among German hepatitis C patients treated with sofosbuvir/velpatasvir: data from the German hepatitis C-registry (2016-2022). Presented at EASL Congress 2024. Poster #THU-366. 10. Turnes J, et al. Clinical interventions and use of resources for the management of adverse effects associated with multiple drug interactions in the hepatitis C population. Presented at EASL Congress 2024. Poster #THU-410. 11. Rosato V, et al. Safety of direct-acting antivirals for hepatitis C infection and direct oral anticoagulants co-administration: an Italian multicentric study. Presented at EASL Congress 2024. Poster #WED-446. 12. Jack K, et al. Testing for hepatitis C virus infection in prisons in England: room for improvement. Presented at EASL Congress 2024. Oral #OS-004. 13. Di Marco L, et al. Eliminating HCV infection from prisons in Sicily: the sintesi project (*). Presented at EASL Congress 2024. Poster #WED-457-YI. 14. Tatara E, et al. What happens to HCV incidence after WHO elimination goal is met? Agent-based modeling predicts sustained availability of direct-acting antivirals among people who inject drugs is required to prevent returning to pre-elimination levels. Presented at EASL Congress 2024. Oral #OS-063. 15. Conway B, et al. HCV reinfection among people who use drugs (PWUD) treated for HCV infection: a long-term view. Presented at EASL Congress 2024. Poster #WED-436. 16. Saxena V, et al. Screening rates, prevalence, and natural history of hepatitis B/delta virus co-infection vs. hepatitis B mono-infection: data from a large US integrated healthcare system. Presented at EASL Congress 2024. Poster #FRI-407. 17. Asselah T, et al. 48-week off-therapy efficacy and safety of bulevirtide in combination with pegylated interferon alfa-2a in patients with chronic hepatitis delta: Final results from the Phase 2b, open-label, randomised, multicentre study MYR204. Presented at EASL Congress 2024. Oral #GS-002. 18. Allweiss L, et al. Bulevirtide in combination with pegylated interferon alfa-2a shows a sustained off-treatment response in the liver. Presented at EASL Congress 2024. Oral #OS-122. 19. Lampertico P, et al. Efficacy and safety of 144 weeks of bulevirtide 2 mg or 10 mg monotherapy from the ongoing Phase 3 study, MYR301. Presented at EASL Congress 2024. Poster #LBP-029. 20. Lampertico P, et al. Improvement in liver histology is observed in most patients with chronic hepatitis delta after 48 weeks of bulevirtide monotherapy. Presented at EASL Congress 2024. Poster #WED-392. 21. Degasperi E, at al. Long-term virological and clinical outcomes of patients with HDV-related compensated cirrhosis treated with bulevirtide monotherapy for up to 120 weeks: a retrospective multicenter european study (save-d). Presented at EASL Congress 2024. Poster #WED-391. 22. Meszaros M, et al. Bulevirtide efficacy and safety in chronic hepatitis delta patients on liver transplant waiting list. Presented at EASL Congress 2024. Poster #FRI-370. 23. Degasperi E, et al. Bulevirtide monotherapy prevents liver decompensation and reduces mortality in patients with HDV-related cirrhosis: a case control study with propensity score weighted analysis. Presented at EASL Congress 2024. Oral #OS-120.

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