AASLD 2023 年會全球最新 C 肝治療進展

Issue 2023/12

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Dear Health Care Professionals,

Gilead Sciences has always committed to drive innovation and improve patient lives and our ongoing focus is to advance viral hepatitis research, education and share best practices to achieve global elimination and cure. Undoubtedly, the RACE to beat viral hepatitis involves not only patients themselves, but the collaborative effort of the medical professionals, scientists, government and pharmaceutical industries. This monthly e-newsletter is a scientific platform for the Gilead Medical Affairs team to update you on recent advances and global innovative effort made to propel us to the next level. We hope it will spark up some interesting discussion among us.

Gilead Medical Affairs team

/ Call-back 策略增進病人重新連結至 C 肝照護，有助達成 C 肝微根除^1,2

中國研究：醫院的病人（包含住院和門診病人）採用診斷即治療的策略，C 肝篩檢率和 SOF/VEL 治療率分別從 50% 和 55% 大幅提升至 92% 和 82%；未治療的 C 肝病人在實施 call-back 後，重新獲得 C 肝照護進行 HCV RNA 檢驗的比例達 23%¹。
台灣研究：SARS-CoV-2 疫情期間未治療的 C 肝病人，透過 call-back 流程讓病人重新連結至 C 肝照護，整體 SVR12 可達 98.6%²。

/ 台灣研究：接受鴉片類藥物替代療法的 C 肝病人使用 SOF/VEL 治療，療效佳且與精神藥物沒有 DDIs 風險³

接受鴉片類藥物替代療法的 C 肝病人常併用精神藥物，使用 SOF/VEL 治療 C 肝的 SVR12 達 98%，且與併用的精神藥物之間沒有 DDIs 風險。

/ C 肝病人經 DAAs 治癒後仍存在 HCC 風險，高風險者應長期持續監測^4-6

C 肝治癒的病人罹患 HCC 的風險仍相當高，低白蛋白含量、低血小板計數以及肝硬度為 F4，均為肝硬化病人經 DAAs 治癒 C 肝後有較高風險進展為 HCC 的預測因子⁴。
對於 C 肝治癒的 non-ACLD CHC 病人，男性和 FIB-4 ≥ 2.5 為罹患 HCC 的風險因子。利用 FIBS 評分預測模型，可識別出 10% FIBS 評分為 2 的非 ACLD CHC 患者，這些患者具有較高的 HCC 風險⁵。
併有 MASLD、第 2 型糖尿病的 CHC 病人於 C 肝治癒後有較高的 10 年 HCC 累積發生率，應持續密切監測⁶。

/ 兒童與青少年 CHC 病人使用含 SOF 的療程治癒 C 肝的長期療效與安全性良好，亦不影響發育⁷

兒童與青少年 CHC 病人使用含 SOF 的 DAAs 療程，SVR 達 99.5% 且可長期維持，對於生長發育也沒有影響。

/ Call-back 策略增進病人重新連結至 C 肝照護，有助達成 C 肝微根除^1.2

全口服抗病毒藥物（direct-acting antivirals, DAAs）治療 C 型肝炎的療效相當優異，而如何讓更多 C 肝病人獲得適切的醫療照護，仍是臨床上一大課題。
中國一項單中心研究在 2023 年 1 月至 4 月間針對 26,235 位醫院的病人（包含住院和門診病人），採用診斷即治療（Test and Treat, TnT）的策略，給予 C 肝篩檢與治療。同時實施 call-back 策略，透過疾病預防控制中心（Chinese Center for Diseases Control and Prevention, CDC）的傳染病通報資料找出 2,200 位 C 肝抗體陽性（anti-HCV Ab(+)）但未治療（diagnosed but untreated, DBU）的病人，以電話聯繫召回這些病人重新連結至 C 肝照護¹。
醫院的 C 肝病人在 TnT 策略下，獲得 HCV RNA 檢測的比例大幅提升，SOF/VEL（sofosbuvir/velpatasvir）治療率也從 55% 增加為 82% (圖一左)。而 DBU 族群在實施 call-back 策略後，重新獲得 C 肝照護進行 HCV RNA 檢驗的比例達 23%，且在 38% HCV RNA 陽性的病人中，有 21% 接受 SOF/VEL 治療 (圖一右)¹。

圖一、醫院病人實施 TnT（左）以及 DBU 病人在 call-back 策略下的 C 肝照護階層比例（右）¹

另一項在台中榮民總醫院執行的研究，針對 SARS-CoV-2 疫情期間（2018 年 5 月至 2022 年 12 月），從電子病歷找出 231 位沒有在胃腸肝膽科、反而出現在腎臟、新陳代謝、風濕免疫科門診的 C 肝抗體陽性病人，實施 call-back 策略將他們轉診到胃腸肝膽科進行 RNA 檢驗與 C 肝治療（call-back 組）。另外同樣的時間區間範圍，有 601 位 C 肝抗體陽性病人原本就在胃腸肝膽科門診持續追蹤（門診追蹤組）（圖二）²。

圖二、台中榮總的 C 肝病人 call-back 策略²

Call-back 組的年齡高於門診追蹤組（中位年齡 64.0 歲 vs 59.0 歲，P < 0.001），女性比例也較高（51.5% vs 43.8%，P=0.044）。值得一提的是，call-back 組病人有較高比例曾接受 C 肝治療（9.5% vs 5.2%，P=0.021），其中約 82% 是使用干擾素治療 ²。

根據符合計畫書分析（per-protocol analysis）結果，call-back 組與門診追蹤組的整體持續病毒學反應（sustained virologic response 12 weeks post-treatment, SVR12）皆可達 97% 以上，顯示 call-back 是一深具潛力的策略，有助於聯繫 DBU 病人重新連結 C 肝照護體系獲得治療 ²。

/ 台灣研究：接受鴉片類藥物替代療法的 C 肝病人使用 SOF/VEL 的療效佳，且與精神藥物沒有 DDIs 風險³

接受鴉片類藥物替代療法的 C 肝病人常併用中樞神經藥物，因此在為這類族群病人治療 C 肝前，應謹慎評估並選擇最少藥物交互作用（drug-drug interactions, DDIs）的 DAAs。
台灣一項雙中心回溯性觀察研究，納入 2020 年 1 月至 2021 年 12 月 160 位接受鴉片類藥物替代療法的 C 肝病人，觀察 SOF/VEL（n = 119）或 GLE/PIB（glecaprevir/pibrentasvir，n = 41）的療效，以及 DAAs 與精神藥物（psychotropics）之間可能產生的 DDIs。病人基線值如表一。

表一、接受鴉片類藥物替代療法的 C 肝病人基線值特徵

符合計畫書分析結果顯示，病人使用 SOF/VEL 或 GLE/PIB 治療 C 肝的療效均相當優異，SVR12 達成率分別為 98% 與 97%。另外在與併用的精神藥物之間，SOF/VEL 治療組沒有病人有 DDIs 風險（表二）。

表二、病人使用 SOF/VEL 或 GLE/PIB 與併用精神藥物之間的 DDIs 情形

/ C 肝病人經 DAAs 治癒後仍存在 HCC 風險，高風險者應長期持續監測 ^4-6

感染 HCV 是肝癌（hepatocellular carcinoma, HCC）的主要風險因子之一，每年約 10% 晚期肝纖維化的慢性 C 肝（chronic hepatitis C, CHC）患者惡化為肝硬化，而每年也約有 1 – 4% 肝硬化病人罹患 HCC。儘管 DAAs 的 C 肝治癒率（SVR）高達九成以上，C 肝治癒的病人罹患 HCC 的風險仍相當高，因此需要找出可預測 C 肝治癒後發生 HCC 的風險因子 ⁴。

一項前瞻性登錄研究納入 4,156 位 HCV 肝硬化的病人，在使用含 SOF 的 DAAs 療程達到 SVR 後，繼續蒐集 5 年的臨床數據。研究目的為找出這類病人進展為 HCC 的疾病特徵與風險因子，並計算其 HCC 發生率 ⁴。

共 1,557 位完成 240 週追蹤，其中有 132 位病人新確診為 HCC，CPT（Child-Pugh Turcotte, CPT）B + C 者比 CPT A 者有更高的罹癌風險。在進展為 HCC 的時間方面，有 12% 是在進入登錄研究後的 6 個月內，另有 52% 則是在 2 年後。由於大多數病人進展為 HCC 的時間落在完成療程的 2 年後，因此在治療達到 SVR 後，仍應長期密切監測病人 4。

單變項分析結果顯示，低白蛋白含量（≤ 3.5 g/dL）、低血小板計數（≤ 150 x103 μL）以及肝硬度為 F4，均為肝硬化病人經 DAAs 治癒 C 肝後有較高風險進展為 HCC 的預測因子（表三）⁴。

表三、單變項分析肝硬化病人經 DAAs 治癒 C 肝後進展為 HCC 與死亡的風險因子 ⁴

多變項分析結果則顯示，除了上述風險因子，若病人於治療前的 BMI ≥ 30 kg/m2，也有較高的 HCC 發生風險（圖三）⁴。

圖三、多變項分析肝硬化病人經 DAAs 治癒 C 肝後進展為 HCC的風險因子 ⁴

有 20 位 HCC 病人於追蹤期間死亡，其中 13 位的基線期肝硬化為 CPT A（中位存活期：1,079 天）；6 位為 CPT B+C（中位存活期：779 天）。分析顯示在 HCC 病人中，基線期為 CPT B+C 的死亡風險顯著高於 CPT A（表四）⁴。

表四、HCC 病人的基線肝硬化情形與死亡風險 ⁴

由林口長庚研究團隊所進行的迴歸研究，則針對 DAAs 治癒後的非晚期肝病（non-advanced chronic liver disease, non-ACLD）CHC 病人，分析其 HCC 罹病風險。結果發現，男性和 FIB-4 ≥ 2.5 為這類族群罹患 HCC 的風險因子。進一步利用此兩項 HCC 風險因子，針對 FIB-4 < 3.25 的病人建立 FIBS 評分預測模型：1 x（男：1，女：0）+ 1 x（FIB-4 ≥ 2.5：1，FIB-4 ;< 2.5：0），範圍為 0-2，能識別出10% FIBS 評分為 2 的非 ACLD CHC 患者，這些患者具有較高的 HCC 風險（表五），顯示這些病人應納入 HCC 監測計畫中 ⁵。

表五、針對 non-ACLD CHC 病人的 HCC 風險因子迴歸分析（左）以及 FIBS 評分預測 HCC 的結果（右）⁵

另一項由台灣 9 家醫院共同執行的前瞻性研究，則針對 DAAs 治癒後併有代謝性脂肪肝（metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease, MASLD）的 CHC 病人，長期追蹤 10 年 HCC 發病情形。追蹤結果發現，併有 MASLD（特別是有第 2 型糖尿病）者的 HCC 罹病風險顯著高於無 MASLD 者，因此對於這類患者應持續密切監測（圖四）⁶。

圖四、併有 MASLD 的 CHC 病人的長期 HCC 發生率 ⁶

/ 兒童與青少年 CHC 病人使用含 SOF 的療程治癒 C 肝的長期療效與安全性良好，亦不影響發育^{7,
註}

估計全球約有 320 萬兒童與青少年 CHC 病人，一篇跨國臨床登錄研究探討含 SOF 的療程對於這類病人的長期治療成果。研究納入多項臨床試驗中 3 歲以上的兒童與青少年 CHC 病人共 426 位，於含 SOF 的療程結束後持續追蹤 5 年，觀察長期的病毒學反應與病人發育情形。病人基線值如表六。

註：Epclusa^® Film-Coated Tablets 在台灣僅核准適用於治療 12 歲以上且體重至少 30 公斤之兒童與成人病人的慢性 C 型肝炎病毒（HCV）基因型 1、2、3、4、5 或 6 之感染症。

表六、兒童與青少年 CHC 病人的基線值

近全數兒童與青少年 CHC 病人於原試驗（parent study）中達成 SVR，在 5 年的追蹤期間內亦全數維持 SVR，身高、體重以及 BMI 的分析結果也顯示與同齡者沒有差異（圖五）。

圖五、兒童與青少年 CHC 病人治癒後追蹤 5 年的 SVR（左）和對生長發育的影響（右）

結論

　　在邁向 C 肝根除的道路上，世界各國都積極優化 C 肝照護方案。本次 AASLD 2023 年會中，多項研究均證實 call-back 策略有助於讓未接受治療的 C 肝病人重新連結至 C 肝照護。DAAs 治療的療效與安全性也更進一步在接受鴉片類藥物替代療法以及兒童與青少年的 C 肝病人族群中獲得驗證，治癒率均高達 98% 以上；含 SOF 的療程與精神藥物之間沒有 DDIs，也不影響兒童與青少年的生長發育。另外需注意的是，以 DAAs 治癒 C 肝後，部分病人仍存在相當高的 HCC 風險，對於有 HCC 高風險因子以及併有代謝症候群的 CHC 病人，持續追蹤與監測至為重要。

AASLD, American Association for the Study of Liver Diseases; Ab, antibody; ACLD, advanced chronic liver disease; AFP, α-fetoprotein; ALT, alanine aminotransferase; AST, aspartate aminotransferase; BIL(T), total bilirubin; BMI, body mass index; CDC, Chinese Center for Diseases Control and Prevention; CHC, chronic hepatitis C; CI, confidence interval; CPT, Child-Pugh Turcotte score; DAAs, direct-acting antivirals; DBU, diagnosed but untreated; dept., department; DDIs, drug-drug interactions; DM, diabetes mellitus; FIB-4, fibrosis-4; GI, gastrointestinal; GLE, glecaprevir; GT, genotype; HCC, hepatocellular carcinoma; HCV, hepatitis C virus; HbA1c, glycated hemoglobin; HIV, human immunodeficiency virus; HR, hazard ratio; ID, infectious diseases; IU, international unit; LDV, ledipasvir; LS, liver stiffness; MASLD, metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease; MELD, Model for End-Stage Liver Disease; NPV, negative predictive value; NR, not reported; OPD, outpatient department; PIB, pibrentasvir; PPV, positive predictive value; Q, quartile; RBV, ribavirin; RNA, ribonucleic acid; SARS-CoV-2, severe acute respiratory syndrome coronavirus 2; SD, standard deviation; SOF, sofosbuvir; SVR, sustained virologic response; SVR12, sustained virologic response 12 weeks post-treatment; TE, transient elastography; TnT, Test and Treat; ULN, upper limit of normal; VEL, velpatasvir; VOX, voxilaprevir; vs, versus.

References: 1. You CF, et al. Collaborative In-hospital HCV Micro-elimination Model and Callback Strategy for Diagnosed but Untreated Patients in China. Presented at AASLD 2023. Poster #1815-A. 2. Tsai HJ, et al. Treating Chronic Hepatitis C Virus-infected Patients in SARS-CoV-2 Global Pandemic Era in an Urban Medical Center in Taiwan: ‘Call-back’ Strategy Needed. Presented at AASLD 2023. Poster #1899-A. 3. Chang CH, et al. Drug Interactions Between Antipsychotics and Direct Acting Antivirals in Patients Receiving Opioid Replacement Therapy. Presented at AASLD 2023. Poster #1865-A. 4.. Reddy KR, et al. Risk Factors and Natural History of Hepatocellular Carcinoma (HCC): Observations Following Successful Sofosbuvir-based Treatment in HCV Patients With Cirrhosis. Presented at AASLD 2023. Poster #4116-A. 5. Liu YC, et al. Identifying the Population at Risk of HCC in non-ACLD Chronic Hepatitis C Patients Cured by Direct-acting Agents: a Strategic Approach. Presented at AASLD 2023. Poster #1833-A. 6. Liu CH, et al. Increased Risk of Hepatocellular Carcinoma in Patients With Concurrent Hepatitis C Virus Infection and Metabolic Dysfunction-associated Steatotic Liver Disease After Achieving Sustained Virologic Response With Direct-acting Antivirals. Presented at AASLD 2023. Poster #1839-A. 7. Leung DH, et al. Long-term Safety and Efficacy of Sofosbuvir-based Direct-acting Antivirals in Pediatric Patients With Hepatitis C Virus. Presented at AASLD 2023. Poster #1881-A.

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