AASLD 2023 年會全球最新 B 肝治療進展

Issue 2023/11

RACE

R

ecent

A

dvan

c

e in Viral H

e

patitis

Dear Health Care Professionals,

Gilead Sciences has always committed to drive innovation and improve patient lives and our ongoing focus is to advance viral hepatitis research, education and share best practices to achieve global elimination and cure. Undoubtedly, the RACE to beat viral hepatitis involves not only patients themselves, but the collaborative effort of the medical professionals, scientists, government and pharmaceutical industries. This monthly e-newsletter is a scientific platform for the Gilead Medical Affairs team to update you on recent advances and global innovative effort made to propel us to the next level. We hope it will spark up some interesting discussion among us.

Gilead Medical Affairs team

/ 台灣研究 2 篇：CHB 病人 NAs 停藥後以 TAF 再治療；NAs 停藥後急性肝炎復發與 HBsAg 陰轉率相關性^1,2

CHANGE study：NAs 停藥後復發的 CHB 病人使用 TAF 再治療 48 週，74% 達到病毒緩解，84% ALT 回復正常，並改善肝纖維化¹。
多中心回溯分析：NAs 停藥後發生急性肝炎的 CHB 病人，有較低的 HBsAg 血清轉陰率²。

/ 台灣研究：病毒血症合併輕微 ALT 上升的 CHB 病人使用 TAF 治療 48 週，顯著改善肝功能與肝纖維化並兼顧腎安全性

有病毒血症合併輕微 ALT 上升的 CHB 病人，經 TAF 治療 48 週後 95.5% 達到病毒學反應，ALT 與肝纖維化情形均有顯著改善。
有病毒血症合併輕微 ALT 上升的 CHB 病人使用 TAF 治療 48 週，腎功能不受影響。

/ TAF 起始治療有肝纖維化的 CHB 病人，有效抑制病毒及肝功能正常化，並改善肝纖維化

有肝纖維化且未曾接受治療的 CHB 病人以 TAF 治療 48 週，超過七成病人達到病毒學反應與 ALT 回復正常，肝纖維化也顯著獲得改善。

/ CHB 病人以 TAF 或從 TDF 改用 TAF 長期治療 8 年，HCC 風險觀察結果

分析 Study 108/110 結果顯示，對比基線預測 HCC 風險，TAF 長期治療所觀察到的 HCC 風險顯著降低。
男性、老年、血小板基線值偏低，以及治療 24 週的 ALT 未回復正常，均為 CHB 病人罹患 HCC 的風險因子。

/ 台灣研究：HBsAg(+) 癌症病人於化療前使用 TAF 預防 HBV 再活化的療效與安全性

HBsAg(+) 癌症病人於化療前使用 TAF 48 週，有效預防 HBVr 且安全性耐受良好。

/ 使用 TAF 長期治療的抗藥性檢測分析

成年 CHB 病人以 TAF 治療最長達 8 年，未觀察到 HBV 針對 TAF 的抗藥性突變。
青少年和兒童 CHB 病人以 TAF 治療 2 年，未觀察到 HBV 針對 TAF 的抗藥性突變。

/ 台灣研究 2 篇：CHB 病人 NAs 停藥後以 TAF 再治療；NAs 停藥後急性肝炎復發與 HBsAg 陰轉率相關性^1,2

台灣一項多中心研究—CHANGE study，前瞻性收案族群之期中分析。共納入 47 位曾接受 ETV（entecavir）或 TDF（tenofovir disoproxil fumarate）治療並發生停藥後復發的病人，給予 TAF（tenofovir alafenamide）再治療 48 週。主要研究指標為達到病毒學上緩解（HBV DNA < 20 IU/mL）的病人比例，次要研究指標為 ALT（alanine aminotransferase）、HBV 活動情形（HBsAg、HBcrAg）以及肝纖維化（Mac-2 binding protein glycosylation isomer, M2BPGi）的動態變化。本次分析以完成 48 週 TAF 療程的 30 位患者為主¹。

研究結果顯示，改以 TAF 再治療的 CHB 病人有 74% 達到病毒學上緩解；84% 的 ALT 回復正常（ALT < 41 U/L）（圖一）¹。

圖一、停藥後復發的 CHB 病人以 TAF 再治療 48 週的 HBV DNA（左）和 ALT（右）變化¹

30 名完成 48 週 TAF 再治療的 CHB 病人中，HBsAg 值顯著降低，M2BPGi 與 FIB-4 指標均顯示病人的肝硬化情形亦顯著減少；HBV 的活躍程度（HBcrAg、HBeAg(-)）也明顯較再治療前低（表一）；肝纖維化與 HBV 活動的動態變化如圖二¹。

表一、完成 48 週 TAF 再治療的 CHB 病人 B 肝相關生化數值變化¹

圖二、TAF 再治療期間 CHB 病人的肝纖維化（M2BPGi 值，左）和 HBV 活躍程度的變化（右）¹

台灣另一項多中心、回溯性研究，旨在探討 HBsAg 血清轉陰率（seroclearance）與急性肝炎發作之間的關聯性，共分析 850 位停用 NAs 治療的 CHB 病人2。
研究發現在發生 ALT flare 的患者中（n = 175），有 3.43%（n = 6）隨後出現 HBsAg 消失。而在未發生 ALT flare 的患者中（n = 675），有 6.07%（n = 41）達到 HBsAg 轉陰。分析結果顯示 NAs 停藥後發生急性肝炎的 CHB 病人，有較低的 HBsAg 血清轉陰率。根據競爭風險模型的分析結果，ALT flare 發生和較低的 HBsAg 血清轉陰率之間具有相關性（表二）²。

表二、競爭風險模型分析與 HBsAg 轉陰有關的因素²

/ 台灣研究：病毒血症合併輕微 ALT 上升的 CHB 病人使用 TAF 治療 48 週，顯著改善肝功能與肝纖維化並兼顧腎安全性³

對於有明顯病毒血症和輕微 ALT 上升的 CHB 病人，現行的美國肝病研究學會（AASLD）與亞太肝臟研究學會（APASL）指引均建議在給予抗病毒治療前應進行肝臟切片檢查，然而對此類病人的治療策略仍未有定論。
台灣一項第 4 期臨床研究納入 62 位有病毒血症和輕微 ALT 上升的 CHB 病人，均無使用任何 NAs，其中 22 位以 TAF 治療 48 週，另 40 位僅定期追蹤。觀察病人的肝功能、肝纖維化狀態的變化以及腎臟的安全性。病人的納入條件如下圖，基線期特徵列於表三。

表三、有病毒血症合併輕微 ALT 上升的 CHB 病人基線期特徵（以 TAF 治療與否分組）

研究結果顯示，95.5%（21/22）的病人在 TAF 治療 48 週後達到病毒學反應（測不到 HBV DNA），ALT 與肝硬化情形（LSM [liver stiffness measurement]、FIB-4 ）皆有顯著改善；而無治療的病人 FIB-4 則顯著增加（圖三）。

圖三、有病毒血症合併輕微 ALT 上升的 CHB 病人，有 / 無使用 TAF 治療 48 週的 ALT（左）、LSM（中）、FIB-4 分數（右）變化

受試者不論有無接受 TAF 治療 48 週，其腎功能相關指數均維持穩定（表四）。

表四、有病毒血症合併輕微 ALT 上升的 CHB 病人，有 / 無使用 TAF 治療 48 週的腎功能變化

/ TAF 起始治療有肝纖維化的 CHB 病人，有效抑制病毒及肝功能正常化，並改善肝纖維化⁴

中國一項前瞻性研究納入 100 位有肝纖維化且未曾接受治療的 CHB 病人，探討以 TAF 治療 48 週的療效與安全性，病人基線值與治療後的數值如表五。

表五、有肝纖維化且未曾接受治療的 CHB 病人於 TAF 治療前後的檢測變化

研究發現，經 TAF 治療 48 週後，74% CHB 病人達到病毒學反應（HBV DNA < 20 IU/mL）；75% 病人的 ALT 回復正常（ALT < 40 IU/mL）。特別值得注意的是，TAF 治療後病人的肝纖維化程度顯著降低（圖四）。

圖四、TAF 治療前後，CHB 病人各項肝纖維化非侵入性指標的變化

安全性分析顯示，在 TAF 治療 48 週期間，CHB 病人的骨密度、血脂相關指數均維持穩定，且沒有發生與治療有關的嚴重不良事件。

/ CHB 病人以 TAF 或從 TDF 改用 TAF 長期治療 8 年，HCC 風險觀察結果⁵

Study 108 與 Study 110 是兩項第 3 期臨床試驗，分別針對 432 位 HBeAg(-) 與 866 位 HBeAg(+) 的 CHB 病人，在 96 週的雙盲試驗期（DB phase）以隨機分配（2:1）的方式給予 TAF 25 mg QD 或 TDF 300 mg QD 治療，後續於開放標籤（OL phase）期間全部給予 TAF 治療，持續觀察 TAF 的長期療效與安全性。已知抗病毒藥物可以降低 CHB 病人罹患肝細胞癌（HCC）的風險，一項研究合併評估 Study 108/110 兩項研究的受試者在治療 8 年後的 HCC 發生率與風險因子。分析發現，長期治療 8 年後有 1.6%（21/1298）病人罹患 HCC，其中 TAF 組和 TDF 改用 TAF 組的 HCC 發生率分別為 1.4%（12/866）和 2.1%（9/432）。雖然兩組間的 HCC 發生率無統計差異（P = 0.357），但 TAF 組的 HCC 發病時間明顯較遲（1,291 天 vs 460 天, P = 0.03）圖五。

圖五、CHB 病人接受 TAF 或 TDF → TAF 長期治療 8 年的 HCC 累積發生率

根據多變項分析結果，CHB 病人發生 HCC 的風險因子有男性、老年、血小板基線值偏低，以及治療 24 週時 ALT 仍未達正常值。檢視有 / 無罹患 HCC 的病人在治療期間 ALT 回復正常的比例，顯示有接受 TAF 治療組之間皆有達到病毒抑制，而 ALT 數值回復正常的病人比例在改用 TAF 治療之後有所增加（圖六）。

圖六、CHB 病人發生 HCC 的風險因子（左）分析結果，以及有 / 無 HCC 的病人在治療期間 ALT 回復正常的比例（右）

藉由 REACH-B 模型預測 Study 108/110 研究中 CHB 病人的 HCC 罹病比例，並與實際上發生的 HCC 事件相比較，顯示無論是持續使用 TAF 治療或從 TDF 改用 TAF 治療，實際 HCC 發生比率低於 REACH-B 模型預測風險（圖七）。

圖七、REACH-B 模型預測的累積 HCC 發生率與實際累積 HCC 發生事件的比較

/ 台灣研究：HBsAg(+) 癌症病人於化療前使用 TAF 預防 HBV 再活化的療效與安全性⁶

從過去研究已知，HBsAg(+) 的癌症病人於化療或免疫抑制治療前使用 NAs 預防治療，不但可以降低 HBV 再活化（HBVr）風險，更能減少癌症治療中斷、嚴重肝臟併發症甚或因 HBVr 而死亡等事件的發生。
台灣一項前瞻性試驗預計納入 150 位 HBsAg(+) 即將接受化療的癌症病人，探討給予 TAF 48 週作為 HBVr 預防治療的療效與安全性。期中分析共納入 82 位受試者，以乳癌病人最多（35.4%），其次為大腸直腸癌（18.3%）。有 28.0% 的病人使用含 cisplatin 的化療，7.3% 的病人使用 rituximab。在完成 48 週 TAF 預防治療的 30 位病人中，87% 病人已測不到 HBV DNA，且肝纖維化情形較治療前略有改善（7.49 kPa vs 6.89 kPa, P = 0.491）（圖八）。

圖八、癌症病人於完成 48 週 TAF 預防治療後的病毒學反應與肝纖維化改變

TAF 預防治療期間僅一位病人因服藥順從性不佳而發生 HBV 再活化；沒有發生任何與 TAF 有關的嚴重不良事件或死亡，無病人因不良事件而中斷預防治療；也未觀察到病人的腎功能出現顯著的變化。

/ 使用 TAF 長期治療的抗藥性檢測分析^7,8

Tenofovir alafenamide 在台灣僅核准使用於成人。

一篇研究針對接受 TAF 長期治療最長達 8 年的成年 CHB 病人，探討 HBV 抗藥性的發生情形。本篇研究為 TAF 第三期臨床試驗 108/110 中，第 6 年至第 8 年的抗藥性檢測結果分析，所有病人於基線期時和 HBV DNA ≥ 69 IU/mL 時進行基因定序，若在 HBV pol/RT 的保留區（conserved sites）或在多型區（polymorphic sites）出現變異，或發生病毒學上突破，則需進行表現型分析（phenotyping）⁷。
整合分析結果顯示，第 8 年時僅 3%（29/895）病人需進行 HBV 基因定序，其中僅 8 位須進行表現型分析（圖九左）。從表現型分析結果可見 TAF 半數有效濃度（EC₅₀）的變化均少於 2 倍，顯示 pol/RT 出現變異的 HBV 對於 TAF 依然敏感（圖九右）7。

圖九、成年 CHB 病人使用 TAF 治療 6 – 8 年，進行 HBV 定序的人數與原因（左），以及表現型分析針對 TAF 敏感度的結果（右）⁷

另一篇為第 2 期臨床試驗，評估成人劑量 TAF（25 mg QD）用於 6 – 18 歲兒童青少年療效及安全性的抗藥性次分析。病人以 2:1 的比例，雙盲隨機分配至 TAF 或安慰劑（PBO）進行治療，24 週後則開標並全數使用 TAF（OL Phase），並觀察至 240 週⁸。病人基線期 HBV 型別分析顯示，40.9% 病人為 D 基因型；整體病人與青少年病人均約分別有二至三成為 B 基因型或 C 基因型⁸。第 96 週時，有 24 位病人須進行 HBV pol/RT 基因定序（圖十左）其中 5 位因 HBV pol/RT 有變異需進行表現型分析（圖十右），分析結果皆未發現 HBV 抗藥性8。

圖十、青少年和兒童 CHB 病人使用 TAF 治療 96 週，進行 HBV 定序的人數與原因（左），以及表現型分析針對 TAF 敏感度的結果（右）⁸

總結

　　　在本次 AASLD 2023 年會中，多項研究均證實 CHB 病人使用 TAF 治療 1 年以上，骨骼、腎臟的安全性良好，同時不會影響血脂。TAF 治療最長 8 年均未觀察到抗藥性的發生，也證明了 TAF 持續抑制 HBV 的療效。此外，TAF 可安全用於癌症病人作為 HBVr 預防性療法；用於有肝纖維化的 CHB 病人，能改善肝功能以及肝纖維化情形。

AASLD, American Association for the Study of Liver Diseases; AEs, adverse events; ALT, alanine aminotransferase; anti-HBe, hepatitis B e antibody; APASL, Asian Pacific Association for the Study of the Liver; APRI, AST-to-platelet ratio index; AST, aspartate aminotransferase; Blip, viral blip; BMI, body mass index; CHANGE, Chronic Hepatitis b patients switch to tAf after discontinuation of Nucleoside analoGuE; CHB, chronic hepatitis B; CI, confidence interval; C.O.I., cutoff index; Cre, creatinine; DB, double blind; DC, discontinued; DNA, deoxyribonucleic acid; EC50, half-maximal effective concentration; eGFR, estimated glomerular filtration rate; ETV, entecavir; FC, fold change; FIB-4, fibrosis-4; HBcrAg, hepatitis B core-related antigen; HBeAg, hepatitis B e antigen; HBsAg, hepatitis B surface antigen; HBV, hepatitis B virus; HBVr, HBV reactivation; HCC, hepatocellular carcinoma; HDL, high-density lipoprotein; IQR, interquartile range; IU, international unit; LDL, low-density lipoprotein; LSM, liver stiffness measurement; M2BPGi, Mac-2 binding protein glycosylation isomer; NAs, nucleos(t)ide analogues; OL, open label; PBO, placebo; pol/RT, polymerase reverse transcriptase; PV, persistent viremia; Q, quartile; QD, once daily; REACH-B, Risk Estimation for HCC in Chronic Hepatitis B; SD, standard deviation; SHR, sub-distributional hazard ratio; SIR, standard incidence ratio; T-CHO, total cholesterol; TAF, tenofovir alafenamide; TDF, tenofovir disoproxil fumarate; TG, triglyceride; ULN, upper limit of normal; VB, virologic breakthrough; vs, versus; y, years.

References: 1. Su TH, et al. Retreatment With Tenofovir Alafenamide for 48 Weeks Significantly Reduces Liver Fibrosis, Quantitative HBsAg and HBcrAg Levels. Presented at AASLD 2023. Poster #1438-C. 2. Tsai YN, et al. Acute Hepatitis Flares After Cessation of Nucleos(t)ide Analogues are Associated With Lower Rates of HBsAg Seroclearance in Patients With Chronic Hepatitis B. Presented at AASLD 2023. Poster #1400-C. 3. Cheng PN, et al. The Clinical Effectiveness and Safety of Tenofovir Alafenamide for HBV-infected Patients With Significant Viremia and Mildly Elevated Alanine Aminotransferase. Presented at AASLD 2023. Poster #1445-C. 4. Zhou JL, et al. Tenofovir Alafenamide Fumarate in Treatment-naïve Chronic Hepatitis B Patients With Histologically Confirmed Liver Fibrosis: a 48-week Efficacy and Safety Results. Presented at AASLD 2023. Poster #1522-C. 5. Lim YS, et al. Impact of Long-term Treatment With Continuous Tenofovir Alafenamide (TAF) or After Switch from Tenofovir Disoproxil Fumarate (TDF) on Hepatocellular Carcinoma (HCC) Incidence in Patients With Chronic Hepatitis B (CHB). Presented at AASLD 2023. Poster #1422-C. 6. Chen PY, et al. The Efficacy and Safety of Prophylactic Tenofovir Alafenamide to Prevent HBsAg-positive Cancer Patients Undergoing Chemotherapy from HBV Reactivation — an Interim Report of a Prospective Trial. Presented at AASLD 2023. Poster #1447-C. 7. Chan HLY, et al. No Resistance to Tenofovir Alafenamide (TAF) in Adult, HBeAg-positive and HBeAg-negative Participants With Chronic Hepatitis B Infection Treated With TAF for up to 8 Years. Presented at AASLD 2023. Poster #1430-C. 8. Rosenthal P, et al. No Detected Resistance to Tenofovir Alafenamide (TAF) Through 96 Weeks of Treatment in Children and Adolescents With Chronic Hepatitis B. Presented at AASLD 2023. Poster #1429-C.

TW-UNB-0106

此文章摘要 / 電子報內容僅基於科學及學術教育目的而提供，未經 Gilead 書面同意，請勿轉載或轉發予他人。
若對文章的內容有任何問題，請您隨時與Gilead Medical部門的同仁聯絡。

會議精華