EASL 2023 年會全球最新 B 肝治療進展

Issue 2023/07

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Dear Health Care Professionals,

Gilead Sciences has always committed to drive innovation and improve patient lives and our ongoing focus is to advance viral hepatitis research, education and share best practices to achieve global elimination and cure. Undoubtedly, the RACE to beat viral hepatitis involves not only patients themselves, but the collaborative effort of the medical professionals, scientists, government and pharmaceutical industries. This monthly e-newsletter is a scientific platform for the Gilead Medical Affairs team to update you on recent advances and global innovative effort made to propel us to the next level. We hope it will spark up some interesting discussion among us.

Gilead Medical Affairs team

/ WHO-ECDC 倡議擴大 B 肝診斷與治療的適用對象

有鑑於全球 HBV 感染的診斷率、治療率分別只有 10%、2% 且區域差異明顯，WHO-ECDC 共同倡議擴大 B 肝診治的對象（例如 APRI 分數 > 1 且 HBV DNA > 2,000 IU/mL 的患者），並強調預防 HBV 母子垂直傳染、簡化 HBV 診療流程均應納入最新的 WHO B 肝指南更新之中。

/ 比較 HBV/HCV 感染者與吸菸者的罹癌風險

HBV 或 HCV 感染者的罹癌風險比吸菸者高，其中罹患肝癌（HCC）的風險最高，約為吸菸者的 4 – 8 倍。

/ CHB 病人以 TAF 治療 8 年療效良好，改善肝硬化，兼具骨、腎安全性，無抗藥性產生

Study 108/110 兩項第 3 期臨床研究結果顯示，CHB 病人使用 TAF 或從 TDF 轉換為 TAF 治療 8 年，HBV 抑制率 > 90%，70% 以上病人肝功能和 / 或肝硬化情形改善，且未觀察到 TAF 的抗藥性。

/ CHB 病人使用 TAF 的 CKD 惡化風險低，血脂穩定且無影響重大心血管不良事件風險

多項研究顯示，CHB 病人使用 TAF 發生 CKD 惡化風險低，血脂穩定且無影響重大心血管不良事件風險。

/ WHO-ECDC 倡議擴大 B 肝診斷與治療的適用對象¹

根據世界衛生組織（WHO）2019 年全球消除病毒性肝炎的進度報告，全球 HBV 感染的診斷和治療有極大落差，診斷率和治療率分別僅有 10% 和 2%，其中區域差異也相當明顯，特別是非洲地區的診斷率僅 2%；只有 0.1% 病人獲得治療。因此 WHO 與歐洲疾病預防控制中心（ECDC）共同倡議應擴大 B 肝治療的適用對象（圖一），並期待能在更新 WHO B 肝指南時，進一步簡化 HBV 的診療流程。

圖一、WHO-ECDC 倡議擴大 B 肝診療的適用對象

/ 比較 HBV/HCV 感染者與吸菸者的罹癌風險²

HBV 與 HCV 同為致癌病毒（oncovirus），可能增加感染者罹患包含肝癌（HCC）在內等多種癌症的風險，然而致癌風險通常以年度發生率（annual rate）表示，臨床上較不容易向患者說明。
一項文獻回顧分析了 14 篇縱貫性研究，探討 HBV/HCV 感染者與持續吸菸者之間罹癌風險的差異，因「吸菸」為已知的致癌風險因子。結果顯示，HBV/HCV 感染者罹患 HCC 的勝算比（OR）是持續吸菸者（每日一包菸）的 4 – 8 倍（圖二）。

圖二、持續吸菸者與 HBV/HCV 感染者罹患 HCC 的勝算比（OR）

/ CHB 病人以 TAF 治療 8 年療效良好，改善肝硬化，兼具骨、腎安全性，無抗藥性產生^3,4

Study 108 與 Study 110 是 2 項第 3 期臨床試驗，分別針對 425 位 HBeAg- 與 873 位 HBeAg+ 的 CHB 病人，在 96 週的雙盲試驗期（DB phase）以隨機分配（2:1）的方式給予 TAF 25 mg QD 或 TDF 300 mg QD 治療，後續於開放標籤（OL phase）期間全部使用 TAF 治療，持續觀察 TAF 的長期療效與安全性（圖三）。

圖三、Study 108/110 研究設計

Study 108/110 病人基線特徵如下（表一）。

表一、Study 108/110 病人基線特徵

Study 108/110 顯示，CHB 病人長期使用 TAF 治療 8 年，九成以上病人 HBV 均維持有效抑制；七成以上病人 ALT 數值維持正常值（圖四）。

圖四、Study 108/110 中 TAF 治療 8 年的療效

Study 108/110 中基線期有肝硬化（FibroTest 分數 ≥ 0.75）者，無論是持續使用 TAF 或是自 TDF 轉換為 TAF 治療，約七成以上病人肝硬化情形改善（圖五）。

圖五、TAF治療 8 年的肝硬化病人比例變化

在 8 年的治療期間，需要進行 HBV 病毒定序的病人（HBV DNA ≥ 69 IU/mL）比例逐年減少，第 8 年僅 3%（29/895）病人需要定序確認病毒是否產生抗藥性，且定序結果顯示無任何病人產生對 TAF 的抗藥性。
Study 108/110 開放標籤期的安全性分析顯示，無論是持續使用 TAF 或是從 TDF 轉換 TAF 治療的病人，發生 3 級或 4 級的不良事件（AEs）以及嚴重不良事件的比例均很少， < 1% 病人於開放標籤期間因 AEs 而停用 TAF。
治療 8 年的結果顯示，使用 TAF 對腎絲球過濾率（eGFR_CG）的影響很小，腎功能衰退的速度與自然老化一致；而早期使用 TDF 治療的病人也在轉換至 TAF 治療後腎絲球過濾率回升且維持穩定（圖六）。

圖六、TAF治療對 eGFRCG 的影響

Study 108/110 顯示，使用 TAF 治療 8 年對骨密度（BMD）的影響很小，BMD 減少的趨勢與自然老化一致；而早期使用 TDF 治療的病人也在轉換至 TAF 治療後BMD 回升且維持穩定。
持續使用 TAF 與 TDF 轉換為 TAF 治療的 CHB 病人的長期血脂變化相近（圖七），TC:HDL 比值與體重也僅觀察到少量增加。

圖七、TAF治療 8 年，血脂指標穩定

/ CHB 病人使用 TAF 的 CKD 惡化風險低，血脂穩定且無影響重大心血管不良事件風險^5-7

一篇回溯型世代研究的期中分析結果指出，228 位併有慢性腎病（CKD）的 CHB 病人使用 TAF 或 ETV 治療一年，發生 CKD 惡化的風險都相當低（圖八）⁵。

圖八、CHB 病人使用 TAF 或 ETV 治療 1 年間，CKD 惡化的累積發生率

一篇網絡統合分析（network meta-analysis）歸納了 8 篇研究共 2,614 位 CHB 病人，結果顯示 TAF 和 ETV 不會影響 CHB 病人的血脂濃度；而 TDF 則有降低血脂的效果 ⁶。
一項回溯型真實世界研究分析了 4,124 位未治療的 CHB 病人，結果顯示以 TAF 或 TDF 起始治療 5 年後，兩組病人的重大心血管事件（MACE）發生風險均相當低 ⁷。

總結

　　　為促使全球 B 肝消除計劃可以更有效的進行，WHO 與 ECDC 共同倡議參考最新 AASLD、EASL 等指引，在即將發布的 WHO B 肝指南中擴大抗病毒治療的適應症，並透過簡化 HBV 的照護流程、預防母子垂直傳染，以及加強對兒童和青少年的治療，作為減少特定區域診療比率較低的方案。

　　越來越多證據顯示，感染 HBV 有高致癌風險，其 HCC 致癌風險甚至是吸菸者的 4 – 8 倍。換言之，治療 B 肝並不限於改善肝臟病變，也是減少罹癌風險的重要方式之一，因此感染 HBV 的病人應積極回診監測癌症相關指數。TAF、TDF 以及 ETV 均為第一線 B 肝口服抗病毒藥物，其中 TAF 在本次 EASL 2023 發表了長達 8 年的臨床研究（Study 108/110）結果，不僅可以有效抑制 HBV DNA、改善 CHB 病人的肝功能及組織病變，對於腎臟、骨骼與血脂的安全性都相當良好，也不影響心血管事件風險。

3TC, lamivudine; AASLD, American Association for the Study of Liver Diseases; AEs, adverse events; ALT, alanine aminotransferase; APRI, AST to Platelet Ratio Index; AST, aspartate aminotransferase; BMD, bone mineral density; BMI, body mass index; CHB, chronic hepatitis B; CI, confidence interval; CKD, chronic kidney disease; DB, double blind; DNA, deoxyribonucleic acid; EASL, European Association for the Study of the Liver; ECDC, European Centre for Disease Prevention and Control; eGFRCG, estimated glomerular filtration rate by Cockcroft-Gault; ETV, entecavir; FTC, emtricitabine; HBeAg, hepatitis B e antigen; HBsAg, hepatitis B surface antigen; HBV, hepatitis B virus; HCC, hepatocellular carcinoma; HCV, hepatitis C virus; HDL, high-density lipoprotein; LDL, low-density lipoprotein; MACE, major adverse cardiovascular events; OL, open label; OR, odds ratio; Q, quartile; QD, once daily; SD, standard deviation; TAF, tenofovir alafenamide; TC, total cholesterol; TDF, tenofovir disoproxil fumarate; vs, versus; WHO, World Health Organization; y, years.

References: 1. WHO-ECDC symposium: Expanding access to hepatitis B diagnosis and treatment: New directions in WHO guidance and perspectives on implementation from Europe and Africa. EASL 2023. 2. Razavi H, et al. Risk of developing cancer-comparison of HBV, HCV and smoking. Presented at EASL 2023. Poster #FRI-212. 3. Buti M, et al. Long-term efficacy of tenofovir alafenamide in HBeAg-positive and HBeAg-negative chronic hepatitis B patients treated for up to 8 years in 2 phase 3 studies. Presented at EASL 2023. Oral #OS-067. 4. Lim YS, et al. Long-term safety profile of tenofovir alafenamide in chronic hepatitis B patients: final 8-year results of 2 phase 3 studies. Presented at EASL 2023. Poster #SAT-153. 5. Liang L, et al. Similarly low risk of chronic kidney disease (CKD) progression in chronic hepatitis B patients with stage 2 CKD on tenofovir alafenamide versus entecavir. Presented at EASL 2023. Poster #SAT-166. 6. Tong KX, et al. Effect of first-line nucleot(s)ide analogues on blood lipids in patients with chronic hepatitis B: a network meta-analysis. Presented at EASL 2023. Poster #SAT-161. 7. Hong H, et al. Comparable risk of cardiovascular events in chronic hepatitis B patients treated with tenofovir disoproxil fumarate or tenofovir alafenamide. Presented at EASL 2023. #SAT-155.

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