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Issue 2023/05



RACE

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Dear Health Care Professionals,

Gilead Sciences has always committed to drive innovation and improve patient lives and our ongoing focus is to advance viral hepatitis research, education and share best practices to achieve global elimination and cure. Undoubtedly, the RACE to beat viral hepatitis involves not only patients themselves, but the collaborative effort of the medical professionals, scientists, government and pharmaceutical industries. This monthly e-newsletter is a scientific platform for the Gilead Medical Affairs team to update you on recent advances and global innovative effort made to propel us to the next level. We hope it will spark up some interesting discussion among us.

Gilead Medical Affairs team


  • 不符合健保藥物治療的慢性 B 肝病人，應定期追蹤 B 肝病毒量、肝功能，以及肝纖維化程度。
  • 已使用抗病毒藥物治療的 B 肝病人，建議應持續治療、強化服藥依順性，並定期監測肝臟狀態與腫瘤標記。具高風險併發 HCC 者，每 3 個月監測一次，低風險者則建議每 6 個月監測一次。
  • 透過研究找出其他可評估 HCC 風險的生物指標，有助於臨床早期診斷 HCC。

台灣慢性 B 肝病人的藥物治療標準與國際指引相近，少部分不符治療標準的病人可能仍有治療需求


　　台灣慢性 B 肝病人的抗病毒治療條件，與美國肝病研究學會（AASLD）2018 年治療指引相近，包括 HBeAg(+) 者 ALT ≥ 2 倍正常值上限（ULN）、 HBV DNA ≥ 20,000 IU/mL，或 HBeAg(-) 者 ALT ≥ 2 倍 ULN、 HBV DNA ≥ 2,000 IU/mL，以及肝纖維化程度 ≥ F3 且 ALT 升高但 < 2 倍 ULN 者。然而兩者規範還是有少許不同之處，例如針對 HBeAg(-) 者 ALT 需要在半年內有 2 次以上 ≥ 2 倍 ULN 才符合健保抗病毒治療給付條件。就經驗來說，約有 10% – 15% 的 B 肝病人因不符合上述標準而未能接受治療。有研究發現因不符合治療條件且無治療的 B 肝病人，其 HCC 發生風險比有治療者和 B 肝不活動期帶原者都高，更需要強化定期追蹤。

所有 B 肝病人均應定期追蹤，一旦符合治療條件就應立即給予治療


　　所有 B 肝病人均應定期追蹤評估肝臟相關疾病的風險，相較於過去使用侵入性的穿刺切片檢查肝硬化程度，現在臨床上的定期追蹤監測多以非侵入式的抽血檢查與肝臟超音波為主。對於不符合現行治療條件的 B 肝病人，若肝功能正常、病毒量低、HBeAg(-) 且沒有明顯纖維化，其 HCC 罹患風險可歸為低風險，定期追蹤建議為每 6 個月監測一次並檢測肝纖維化（例如抽血或 FibroScan）和腫瘤指標 AFP。若病人的 ALT 升高但 < 2 倍 ULN，或肝纖維化程度 ≥ F3，則建議每 3 個月監測一次，一旦病人符合治療條件就應立即給予治療。此外，臨床上觀察發現，40 歲以上 B 肝 HBeAg(+) 病人自發性 HBeAg 陽轉陰的機率很低，因此對於病毒量高且肝功能異常的 HBeAg(+) 病人，也建議以藥物介入治療。

　　至於接受過治療或正在治療中的 B 肝病人可能測不到 HBV DNA，無法從病毒量評估肝臟病變的風險，臨床醫師可以透過每 3 個月抽血檢測 ALT、AST 、血小板數來計算 FIB-4 指數，搭配超音波影像和 / 或 FibroScan 確認肝纖維化的嚴重程度，決定病人是否需要持續治療。

B 肝病人無論治療與否，均有併發 HCC 的風險，應定期監測腫瘤標記


　　九成以上慢性 B 肝病人在接受抗病毒治療後，病毒量顯著減少並改善肝功能。不過值得注意的是，B 肝病人無論治療與否，均有併發 HCC 的風險。因此臨床上對於 HCC 的監測評估，也應根據風險的高低予以分級，無肝硬化者建議每 6 個月追蹤一次腫瘤標記，包含：AFP、DCP，以及 AFP-L3 比例；有肝硬化者則建議每 3 個月檢測一次腫瘤標記。

　　本期內容也介紹了多種新的 HCC 評估指標，例如：肝纖維化的血液指標 M2BPGi、B 肝病毒 HBsAg 和 / 或 HBcrAg 定量，以及肝癌風險評估 GALAD 分數。雖然這些指標尚未廣泛應用在臨床上，但都有助於早期發現 HCC 徵兆，值得留意。

總結


　　台灣慢性 B 肝病人的治療條件多與 AASLD 2018 指引一致，不過現行健保給付範圍，對於無肝硬化且 HBeAg(-) 的病人，給付一次療程為 3 年，若 3 年後病人肝功能恢復正常且測不到病毒量，就會停藥或改為自費治療。然而 AASLD 並無此限制，其建議為應持續治療直到病人體內 HBsAg 消失。對於這類可能面臨停藥或是有潛在治療需求，卻因條件不符而未能接受治療的病人，定期追蹤監測以及肝臟相關併發症的風險評估更顯重要。

　　尤其需特別注意，沒有治療的慢性 B 肝病人並不一定不需要治療，肝功能正常可能讓病人輕忽定期回診追蹤的重要性，導致錯失及早篩檢出 HCC 的機會；而治療中的病人若擅自停藥，則可能導致肝炎復發，大幅增加罹患 HCC 甚至死亡的風險。因此 B 肝病人無論是否有用藥，臨床醫師都應謹慎評估病人未來發生肝臟併發症的風險，給予病人充足的衛教資訊，同時加強遵醫囑性，即使病人在停藥後也應鼓勵病人定期回診追蹤。

  • CHB 是造成肝臟病變的主因之一，然而有不少 CHB 病人因不符合 AASLD 治療條件而未接受治療，導致日後出現肝硬化、 HCC 等不良結果。
  • 分析結果顯示，和 treated treatment-eligible 病人相比，untreated treatment-ineligible 病人的肝臟相關不良事件 5 年累積發生率明顯較高。
  • 根據校正後多變項分析結果，untreated treatment-ineligible 病人發生肝臟相關不良結果的風險，是 treated treatment-eligible 病人的 2.4 倍。

PubMed 連結

研究緣起


  • 慢性 B 型肝炎（CHB）影響全球近 2.5 億人，儘管目前 B 肝口服抗病毒藥物（NAs）已可有效壓制病人體內的 HBV，仍有不少 CHB 病人因未符合 2018 年 AASLD 指引的治療條件而未接受治療，導致日後出現肝硬化、HCC、肝衰竭甚或死亡。
  • 美國一項回溯性世代研究旨在探討目前的臨床指引，是否能適當篩選出可獲益於抗病毒治療的 CHB 病人。

研究設計


  • 收集美國 6 家醫療機構 2000 – 2017 年間共 5,840 筆定期回診的 CHB 病人資料，比較不符合 2018 年AASLD治療條件且無接受治療（untreated treatment-ineligible）的病人，和符合治療條件並接受治療（treated treatment-eligible）的病人，兩個族群發生肝硬化和 / 或 HCC 等不良結果的長期風險。
研究圖表

研究結果


  • 兩組基線期資料顯示，和 untreated treatment-ineligible 病人相比，treated treatment- eligible 病人的平均年齡較低（42.9 歲 vs 46.2 歲）、男性比例較高（61% vs 51%）、HBeAg(+) 比例也較高（48% vs 10%）、HBV DNA 量顯著較多及肝功能較差。其他基線期特徵如表一。

表一、Untreated treatment-ineligible 和 treated treatment-eligible 兩組 CHB 病人的基線特徵

研究圖表
  • Treated treatment-eligible 病人的整體肝臟不良事件發生率為每百人年 1.2 人（95% CI 0.87 – 1.66），低於 untreated treatment-ineligible 病人的 3.07 人（95% CI 1.98 – 4.76）。
  • 分析結果顯示，相較於 treated treatment-eligible 病人，untreated treatment-ineligible 病人的肝臟相關不良事件 5 年累積發生率明顯較高（圖一）。

圖一、肝臟相關不良事件的發生率

研究圖表
  • 根據校正後多變項分析結果，untreated treatment-ineligible 病人的肝臟相關不良發生風險，顯著高於 treated treatment-eligible 病人（表二）。

表二、肝臟相關不良事件的預測因子分析結果

研究圖表
研究圖表
  • HBV 為造成 HCC 的主因之一，接受抗病毒藥物治療的 CHB 病人，即便偵測不到 HBV DNA，仍存在肝硬化及 HCC 風險。
  • HBV-related HCC 的風險因子主要分為 HBV、宿主及環境三大因素。 HBV 因素包括高病毒負荷量、HBeAg(+)、HBV 嵌合等；宿主及環境因素包括男性、年齡增長、家族病史、肝硬化、抽菸、飲酒及糖尿病等。
  • CHB 病人可使用三大類生物指標分別檢測 B 肝轉錄活性、肝纖維化情形和預測 HCC，以及監測 HCC。無治療族群建議使用 HBV 病毒負荷量、HBsAg 及 HBcrAg 值進行 HCC 風險分級；有治療族群則建議以 HBcrAg 測量 B 肝轉錄活性，並搭配肝纖維化指標評估 HCC 風險。
  • 不論 CHB 病人是否有接受抗病毒治療，透過評估 HCC 相關生物指標及利用 HCC 風險預測模型，可為病患提供最佳的個人化 HCC 監測策略。

PubMed 連結

前言


  • HCC 為全球第 6 盛行的癌症，每年新確診的病人數將近百萬，且逐年增加。慢性 B、C、D 型肝炎、肝硬化、酒精、黃麴毒素、遺傳性代謝性肝病、自身免疫性肝炎及非酒精性脂肪肝（NAFLD）等，都是 HCC 相關的風險因子。
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  • 全球約有 3.5 億人正與 HBV 共存。根據 2017 年 WHO 全球肝炎報告的推估，全球 CHB 的盛行率介於 2.0% – 6.2%。台灣在全面實施嬰幼兒 B 肝疫苗注射計劃後，已成功將兒童的 B 肝感染率降至 0.4%，但成人中仍有 13.7% 為 HBsAg(+)。一項系統性回顧研究顯示，包括台灣、中國、韓國在內的大部分亞洲國家，有超過 50% 的 HCC 是由 HBV 所導致。
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  • 現有的 B 肝治療 NAs 雖然無法完全根除 HBV，但可改善 CHB 病人的長期預後，和無使用 NAs 的病人相比，更降低 HBV 相關 HCC（HBV-related HCC）的發生率達 40% – 60%。
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  • 本篇回顧性文章（review article）旨在探討接受與未接受治療的 CHB 病人之 HCC 風險。
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/ HBV-related HCC 發生的風險因子

  • 與 HBV 有關的致肝癌過程（hepatocarcinogenesis）風險因子，主要由 HBV、宿主以及環境等三大因素共同構成，各細項因子詳見圖一。

圖一、CHB 病人之 HCC 風險因子

研究圖表
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/ HBV-related HCC 發生的風險因子

  • 每年約有 2% – 10% CHB 病人發生肝硬化，而相較於沒有肝硬化者，肝硬化病人的 HCC 發生率較高（< 1% vs 3%）。若未及時治療，有高達四成的 CHB 病人有死亡風險。以下將依病人是否有接受抗病毒治療，分別討論 HBV-related HCC 相關議題。

無治療族群

  • 大型整合分析顯示，在無接受抗病毒治療的病人中， HCC 發生率以肝硬化病人最高（2.03 – 3.37 人 / 百人年），其次為 CHB（0.12 – 0.49 人 / 百人年）病人、無症狀帶原者（0.07 – 0.42 人 / 百人年），最低為 HBV 不活化帶原者（0.03 – 0.17 人 / 百人年）。
  • CHB 病人即使沒有肝硬化，仍須留意 HCC 風險。一項大型長期追蹤研究顯示，無肝硬化的 CHB 病人中有近四成為 ALT 升高但低 HBV 病毒量，或高 HBV 病毒量但 ALT 正常，這類病人的 HCC 發生風險比 HBV 不活化帶原者高 14 倍。

有治療族群



  • B 肝抗病毒藥物包括干擾素（IFN-α）及 NAs 均能顯著降低 HCC 風險。基於服藥的方便性及安全性，目前 CHB 病人普遍使用的藥物為 NAs。
  • 藥物雖能長期抑制病毒，但即便偵測不到 HBV DNA，肝硬化及 HCC 風險仍然存在。
  • 回溯性研究發現，長期服用 NAs 且維持 HBV DNA 測不到的 CHB 病人，5 年累積 HCC 發生率為 7.5%；而低病毒量（< 2,000 IU/mL）病人則為 14.3%。
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/ HBV-related HCC 之生物指標

  • 由於 HCC 病人的 5 年存活率僅為 20%，因此無論是在 HCC 的診斷或是預後的評估，都亟需適當的生物指標。
  • CHB 的血清生物指標可分為 3 類：B 肝轉錄活性（transcriptional activity）之指標、肝纖維化和預測 HCC 之指標，以及 HCC 監測之指標（圖二）。

圖二、CHB 照護之相關血清生物指標

研究圖表

無治療族群

  • B 肝轉錄活性的指標包括 HBV 病毒負荷量（viral load）、HBsAg、HBcrAg 及 HBV RNA，其中以 HBV 病毒負荷量為 HCC 最佳的預測因子。
  • 病毒負荷量越高、HBsAg 及 HBcrAg 值越高，HCC 風險也越高。而 HBV RNA 可預測病人對於抗病毒藥物的病毒學反應。在 HCC 病人的腫瘤若偵測到 HBV RNA，則預後較佳。
  • 對於低 ALT、HBeAg(-) 的 CHB 病人，可利用 HBV 病毒負荷量、定量 HBsAg 和 HBcrAg 進行 HCC 風險分級（圖三）。

圖三、針對無治療之 HBeAg(-) 病人，利用 HBV DNA、HBsAg、HBcrAg 進行 HCC 風險分級

研究圖表
  • 肝纖維化和預測 HCC 的生物指標包括 FIB-4 index、M2BPGi 及 ELF，數值較高表示具較高的 HCC 風險。
  • 用於監測 HCC 的生物指標包括 AFP、DCP 及 AFP-L3% 和 GALAD 分數（評估內容包括性別、年齡、AFP、DCP 及 AFP-L3），能幫助及早診斷 HCC 的發生。

有治療族群



  • 接受抗病毒治療的 CHB 病人由於 HBV 長期被抑制，因此無法以病毒負荷量作為 B 肝轉錄活性的生物指標。
  • 研究顯示接受抗病毒治療病人如果其 HBcrAg、M2BPGi 或 FIB-4 值較高，則有較高的 HCC 風險。
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/ HBV-related HCC 風險指數


無治療族群

  • 針對無接受抗病毒治療病人的 HCC 預測模型，包括 REACH-B 及 LSM-HCC 等，預測未來 5 年內發生 HCC 風險的 AUROC 可達八成以上。
  • 上述 HCC 預測模型納入評估的風險因子，包括宿主因素（例如：年齡、男性）及 HBV 相關因素（例如：HBV DNA 及 HBeAg）等。

有治療族群



  • 針對有治療病人的 HCC 預測模型，包括 mPAGE-B 及 REAL-B 等，預測未來 5 年內發生 HCC 風險的 AUROC 同樣可達八成以上。
  • 上述 HCC 預測模型納入評估的風險因子，主要包括宿主因素（例如：年齡、男性）、肝硬化及白蛋白等。

總結


　　受惠於 HBV 疫苗全面接種以及抗病毒藥物的進展，台灣 CHB 及 HCC 的發生率相較於過往已大幅下降，然而，仍無法完全避免 HBV-related HCC 的發生。目前研究已知，男性、年齡增長、具 NAFLD 或代謝性疾病的 CHB 病人，有較高的 HCC 風險。 不論 CHB 病人是否有接受抗病毒藥物治療，臨床醫師都可以透過評估 HCC 相關生物指標及利用 HCC 風險預測模型，為病患提供最佳的個人化 HCC 監測策略（圖四）。

圖四、HBV-related HCC 之監測策略

研究圖表

AASLD, American Association for the Study of Liver Diseases; AFP, α-fetoprotein; AFP-L3, lectin-bound AFP; ALT, alanine aminotransferase; AST, aspartate aminotransferase; AUROC, area under receiver operating characteristic; CHB, chronic hepatitis B; CI, confidence interval; DCP, des-γ carboxy-prothrombin; DNA, deoxyribonucleic acid; ELF, enhanced liver fibrosis score; ETV, entecavir; FIB-4, fibrosis-4; HBcrAg, hepatitis B core related antigen; HBeAg, hepatitis B e antigen; HBsAg, hepatitis B surface antigen; HBV, hepatitis B virus; HCC, hepatocellular carcinoma; HCV, hepatitis C virus; HDV, hepatitis D virus; HIV, human immunodeficiency virus; HR, hazard ratio; IFN-α, interferon-α; M2BPGi, mac-2 binding protein glycosylation isomer; NAFLD, nonalcoholic fatty liver disease; NAs, nucleos(t)ide analogs; NTCP, sodium taurocholate cotransporting polypeptide; PM2.5, particulate matter 2.5; RNA, ribonucleic acid; SD, standard deviation; WHO, World Health Organization; vs, versus.

References: 1. Huang DQ, et al. Dig Dis. 2023;41(1):115-123. 2. Lin CL, Kao JH. Clin Mol Hepatol. 2023 Feb 15.

TW-UNB-0091
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