APASL 2023 年會全球最新 B 肝治療進展

Issue 2023/03

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Dear Health Care Professionals,

Gilead Sciences has always committed to drive innovation and improve patient lives and our ongoing focus is to advance viral hepatitis research, education and share best practices to achieve global elimination and cure. Undoubtedly, the RACE to beat viral hepatitis involves not only patients themselves, but the collaborative effort of the medical professionals, scientists, government and pharmaceutical industries. This monthly e-newsletter is a scientific platform for the Gilead Medical Affairs team to update you on recent advances and global innovative effort made to propel us to the next level. We hope it will spark up some interesting discussion among us.

Gilead Medical Affairs team

/ 台灣回溯性研究：探討有接受與未接受抗病毒治療的 HBV 相關 HBV-related HCC 患者的差異

75% 的 HBV-related HCC 患者在確診肝癌前未曾接受抗病毒治療。相較於曾接受抗病毒治療者，此群病人確診肝癌時有較高比例已進入中晚期，中位存活期也顯著較短。此群病人有顯著較低的肝硬化比例、較低的就診及 HBV 相關監測的頻率，可能是導致病人錯失抗病毒治療時機的影響因素。

/ 台灣臨床試驗期中報告：以其它 NAs 治療反應不佳且患有晚期纖維化的 CHB 患者，改用 TAF 後有效改善病毒學反應與肝纖維化情形

過去使用其它 NAs 治療一年以上，病毒學反應不佳的 CHB 患者，改用 TAF 治療 96 週後，有效抑制 HBV DNA 複製，顯著改善肝纖維化程度，ALT 值維持穩定，且無安全性疑慮。

/ 台灣前瞻性研究：腎移植 CHB 病患改用 TAF 後療效與遵醫囑性良好，腎功能維持穩定

腎移植的 CHB 患者改用 TAF 治療 24 週後，有效抑制 HBV DNA，並顯著提升 ALT 值恢復正常的比例。TAF 治療期間患者 eGFR 維持穩定，用藥遵醫囑性高達 96.4%。

/ 第三期臨床試驗 ALLIANCE：HIV/HBV 合併感染者使用 B/F/TAF，療效良好耐受性佳

HIV/HBV 合併感染者經 48 週治療後，B/F/TAF 治療組病人達到 HBV 抑制的比例顯著高於 DTG + F/TDF 治療組。
B/F/TAF 組的 HBeAg 的血清轉換率顯著高於 DTG + F/TDF 組；HBsAg 消失率、HBsAg 血清轉換率、HBeAg 消失率也高於 DTG + F/TDF 組。
在 48 週的治療後，B/F/TAF 組有較多的受試者 ALT 值恢復正常。
B/F/TAF 的耐受性良好且未出現 HIV-1 抗藥性，僅 1 位受試者因藥物相關不良事件而停藥。

/ 台灣回溯性研究：探討有接受與未接受抗病毒治療的 HBV 相關 HBV-related HCC 患者的差異¹

單一醫學中心回溯性世代研究，分析 2004 – 2022 年間共 1,017 位 HBV 導致之肝癌（HBV-related hepatocellular carcinoma, HBV-related HCC）的患者，在確診肝癌前有無使用抗病毒藥物（antivirals）的情形。

HBV-related HCC 病人中，相較於確診肝癌前有接受抗病毒藥物治療者，沒有接受抗病毒藥物治療者在肝癌確診時，有較高比例已屬於癌症中晚期，中位存活期也顯著較短（4.4 年 vs 2.1 年，P < 0.0001）；然而確診肝癌時無接受抗病毒藥物治療者的肝硬化比例顯著較低（71.0% vs 33.5%，P < 0.0001）（表一）。

表一、肝癌確診前有無接受抗病毒藥物治療之病人特徵

確診肝癌前沒有接受抗病毒藥物治療的病人，接受 HBV 相關各項臨床監測的頻率均顯著低於有接受抗病毒藥物治療者（表二），推測沒有肝硬化與較低的 HBV 臨床監測頻率，可能是導致病人錯失抗病毒藥物治療時機的影響因素。

表二、HBV-related HCC 病人確診肝癌前，HBV 相關的臨床監測頻率

/ 台灣臨床試驗期中報告：以其它 NAs 治療反應不佳且患有晚期纖維化的 CHB 患者，改用 TAF 後有效改善病毒學反應與肝纖維化情形²

台灣一項臨床試驗期中報告，分析了 58 位肝硬化第 III/IV 期，且過去曾使用非 TAF（tenofovir alafenamide）的口服抗病毒藥物（nucleos(t)ide analogs, NAs）治療一年以上，病毒學反應仍不足的慢性 B 肝（chronic hepatitis B, CHB）患者，改用 TAF 25 mg QD 治療 96 週之療效與安全性。

期中報告顯示第 96 週時，TAF 能有效抑制 HBV 病毒量（圖一）。

圖一、改用 TAF 後，偵測不到 HBV DNA（< 20 IU/mL）的 CHB 病人比例

TAF 治療 96 週後，肝硬化程度顯著下降，ALT 在治療期間維持穩定（圖二）。

圖二、換用 TAF 後，肝纖維化程度的變化（左圖）與 ALT 值恢復正常的病人比例（右圖）

/ 台灣前瞻性研究證實，改用 TAF 治療腎移植 CHB 病患療效良好且用藥遵醫囑性高 ³

一項台灣前瞻性、單一中心世代研究分析 30 位接受腎移植的 CHB 病患，改用 TAF 治療 24 週的療效、安全性與用藥遵醫囑性。
改用 TAF 治療後，測不到 HBV DNA 以及 ALT 恢復正常的病人比例均顯著增加（圖三）。

圖三、腎移植 CHB 病患改用 TAF 治療 24 週後的療效

24 週 TAF 治療期間，對不同期別的慢性腎臟病（chronic kidney disease, CKD）病人，腎功能 eGFR（estimated glomerular filtration rate）皆維持穩定（圖四），病人整體用藥遵醫囑性高達 96.4%（圖五）。

圖四、改用 TAF 治療前後，不同 CKD 期別病人的 eGFR 變化

圖五、腎移植 CHB 病患接受 TAF 治療的用藥遵醫囑性*

/ 第三期臨床試驗 ALLIANCE：HIV/HBV 合併感染者使用 B/F/TAF，療效良好耐受性佳 ⁴
*Biktarvy、Truvada 於台灣經食藥署核准之適應症僅包含治療 HIV-1 感染，尚未包含治療 B 型肝炎感染

HIV/HBV 合併感染的患者較單獨感染 HBV 者有更高的風險發生肝硬化、肝癌等併發症，國際指引建議 HIV/HBV 患者應接受能同時控制兩種病毒的治療方案。
ALLIANCE 試驗為一項跨國多中心、雙盲、活性對照的臨床第三期試驗，納入 243 位 HIV/HBV 合併感染者，以 1:1 隨機分配使用 B/F/TAF （bictegravir/emtricitabine/tenofovir alafenamide）或 DTG + F/TDF（dolutegravir + emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate）治療 96 週，比較上述兩種複合製劑對 HIV 與 HBV 抑制效果。試驗設計如下：

多數受試者來自亞洲，約 38 – 43% 病人為愛滋病晚期，約八成病人 HBeAg 陽性。其他受試者基線特徵如（表三）。

表三、ALLIANCE 試驗受試者基線特徵

經過 48 週治療的結果顯示，無論是使用 B/F/TAF 或是 DTG + F/TDF 治療，均可有效抑制九成以上病人體內的 HIV-1 病毒量，平均 CD4 細胞數也有增加（圖六）。

圖六、治療 48 週時，達到抑制 HIV-1 病毒量的病人比例（FDA Snapshot algorithm）

48 週治療後，B/F/TAF 組達到 HBV 病毒量抑制的病人比例顯著高於 DTG + F/TDF 組（圖七）。

圖七、治療 48 週時，達到抑制 HBV 病毒量的病人比例（M=F analysis）

治療 48 週後，B/F/TAF 組中，HBsAg 及 HBeAg 的抗原消失率（loss）與血清轉換率（seroconversion）均略高於 DTG + F/TDF。其中 B/F/TAF 組的 HBeAg 血清轉換率在第 48 週時顯著高於 DTG + F/TDF 組（圖八）。

圖八、HBs/eAg 消失率與血清轉換率

經過 48 週的治療， B/F/TAF 組有較多的受試者 ALT 值恢復正常（圖九）。

圖九、HIV/HBV 合併感染者 ALT 值恢復正常的比例

7 位接受 HIV 抗藥性檢測的受試者中，僅 1 位使用 DTG + F/TDF 的患者發生 NRTI（nucleos(t)ide reverse transcriptase inhibitor）抗藥性；B/F/TAF 組則無患者在治療中出現 HIV-1 抗藥性。
B/F/TAF 的耐受性良好，僅 1 位受試者因藥物相關不良事件而停藥。

總結

　　本屆 APASL 年會在 HBV 領域發表了多項重要的研究進展，除了探討有接受與未接受抗病毒治療的 HBV 相關 HBV-related HCC 患者的差異之外，也再次比較不同的 NAs 對於不同 CHB 次族群病人的療效與安全性。多項試驗或世代研究的最新結果顯示，過去使用 NAs 療效不佳者和腎移植患者，換用 TAF 後均可提升抑制 HBV 的療效，也能穩定維持患者的肝功能。

　　值得一提的是，針對 HIV/HBV 合併感染者抗病毒治療的 ALLIANCE 試驗顯示，以 B/F/TAF 治療 48 週後，HBV 抑制率顯著高於 DTG + F/TDF。此外，B/F/TAF 的 HBs/eAg 消失率和 HBsAg 血清轉換率均高於 DTG + F/TDF，HBeAg 血清轉換率顯著較高，顯見 TAF 複合製劑的治療潛力。

AASLD, American Association for the Study of Liver Diseases ; ALT, alanine aminotransferase; APASL, The Asian Pacific Association for the Study of the Liver; B/F/TAF, bictegravir/emtricitabine/tenofovir alafenamide; BL, baseline; CD4, cluster of differentiation 4; CI, confidence interval; CHB, chronic hepatitis B; CKD, chronic kidney disease; DNA, deoxyribonucleic acid; DTG, dolutegravir; eGFR, estimated glomerular filtration rate; eGFRCG, estimated glomerular filtration rate by Cockcroft-Gault method; F/TDF, emtricitabine/tenofovir disoproxil fumarate; FDA, Food and Drug Administration; HBeAg, hepatitis B e antigen; HBsAg, hepatitis B surface antigen; HBV, hepatitis B virus; HCC, hepatocellular carcinoma; HIV, human immunodeficiency virus; IQR, interquartile range; IU, international unit; LLOQ, low limit of detection; M=F, missing = failure; NAs, nucleos(t)ide analogs; NRTI, nucleos(t)ide reverse- transcriptase inhibitor; QD, once-daily; RNA, ribonucleic acid; TAF, tenofovir alafenamide; ULN, upper limit of normal.

References: 1. Wu JL, et al, et al. APASL 2023. Oral #FP05-25. 2. Yeh ML, et al. APASL 2023. Oral #FP05-23. 3. Lee TY, et al. APASL 2023. Poster #PPB- 011.4. Hindman J, et al. APASL 2023. Poster #PPB-030.

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