Issue 2023/06



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Dear Health Care Professionals,

Gilead Sciences has always committed to drive innovation and improve patient lives and our ongoing focus is to advance viral hepatitis research, education and share best practices to achieve global elimination and cure. Undoubtedly, the RACE to beat viral hepatitis involves not only patients themselves, but the collaborative effort of the medical professionals, scientists, government and pharmaceutical industries. This monthly e-newsletter is a scientific platform for the Gilead Medical Affairs team to update you on recent advances and global innovative effort made to propel us to the next level. We hope it will spark up some interesting discussion among us.

Gilead Medical Affairs team


  • 多數 C 肝病人併有 DM 和 / 或腎臟病,慢性 HCV 感染與 DM 之間具有雙向相關性。
  • DAAs 使用方便安全性佳,且 C 肝治癒率高,非肝膽專科醫師也能夠積極找出 C 肝病人並就地治療。
  • 台灣三大學會在 APASL 2023 年會上發表全球第一個針對 DM 病人的 C 肝篩檢和管理共識,並提出簡易治療策略。

台灣仍有近百萬名 DM 病人未接受 HCV 篩檢,亟需跨科別醫師共同推動 C 肝防治


  台灣糖尿病(DM)病人數已超過 200 萬,其中每 100 人約有 6 人感染 C 肝病毒(HCV)。然而 HCV 感染並不像 DM 容易發現,C 肝病人中約六成肝指數正常,加上病人的病識感不足,以致於臨床上常見醫病雙方都不清楚病人是否有 HCV 感染。

  所幸近年來台灣積極推動 C 肝防治,在全台灣 2 千餘位肝膽專科醫師的長期努力之下,幾乎所有 C 肝確診病人都能確實掌握並積極治療,但是肝膽專科醫師大多集中在都會區的醫療院所,偏遠地區潛在的 C 肝病人可能未能篩檢及治療。而在 DM 病人中,約 60% 已完成 C 肝篩檢,換言之仍然有近百萬名 DM 病人未接受篩檢。

  臨床上觀察發現,多數 C 肝病人併有 DM 和 / 或腎臟病,同屬於新陳代謝科和 / 或腎臟科醫師長期追蹤的對象。因此,除了應讓各科醫師均獲知慢性 HCV 感染與 DM 之間的雙向相關性,若能提供 DM 病人的 C 肝處置指引給非肝膽專科醫師,非肝膽專科醫師也能夠積極找出 C 肝病人並就地治療,不一定需要轉介給有肝膽專科的醫療院所。

DAAs 使用方便安全性佳且治癒率高,多數 C 肝病人可由非肝膽專科醫師治療


  相較於過去使用干擾素(IFN)的複雜療程,現在的 C 肝全基因型口服抗病毒藥物(DAAs)使用方便安全性佳,且治癒率高達 98% 以上,台灣已於 2021 年開放非肝膽專科醫師可處方 DAAs,此舉也獲得台灣消化系醫學會與台灣肝臟研究學會(TASL)的大力支持,TASL 會同中華民國糖尿病衛教學會(TADE)以及中華民國糖尿病學會(DAROC)的專家們,討論制定 DM 病人的 C 肝篩檢、診斷、治療與追蹤共識,並提出給非肝膽專科醫師的簡易治療策略。

  除了少數嚴重但尚未檢驗的病人之外,台灣大多數 C 肝病人均可由非肝膽專科醫師治療。此次發表的共識將併有 C 肝感染的 DM 病人分為以下三種,並給予不同的處置建議:

1 有明顯併發症:約二成病人有肝衰竭病史、肝纖維化第三期、肝硬化、肝癌,或同時有 B 肝、HIV 感染,或有藥物副作用等較複雜的情形,建議轉介給肝膽專科醫師。

2 符合簡易治療條件:約七成病人符合共識中 HCV 簡易治療的條件,可由非肝膽專科醫師直接開立 DAAs 治療。

3 需諮詢肝膽專科醫師:少數情況較複雜的病人可在諮詢肝膽專科醫師後,由非肝膽專科醫師治療 HCV 並密切監控。

此外,三大學會也共同呼籲病人積極接受終生一次的免費 C 肝篩檢,不僅保障病人的健康安全,也有助於共識推展,讓非肝膽專科醫師對於 C 肝的治療更有把握。

DM 病人共病多,治療 C 肝須留意血糖與腎功能變化,以及潛在的藥物交互作用


  多數 DM 病人的腎功能較差,治療 C 肝前建議先檢查腎功能,治療時也應定期監測腎功能變化。DM 病人通常也併有心血管疾病或三高(高血糖、高血脂、高血壓),其中降膽固醇藥物與 DAAs 可能有藥物交互作用(DDIs)。臨床醫師在治療 C 肝前,需考慮 DM 病人共同用藥(comedication)情形,選擇適合的 DAAs 以避免潛在的 DDIs 風險。此外,DM 病人在治療 C 肝時,可能因肝功能改善而出現低血糖的情形,因此在治療之前、之中與結束時,須特別注意血糖變化並適時調整降血糖藥物劑量。

總結


  基於 DAAs 的高 C 肝治癒率、使用方便安全性佳,陸續有更多國家也開放非肝膽專科醫師可處方治療 C 肝。此次由台灣三大學會在今年亞太肝臟研究學會年會(APASL 2023)所發表的共識,是全世界第一個針對 DM 病人 C 肝篩檢和管理的臨床指引,並提出簡易治療策略。此共識以及台灣的 C 肝防治經驗,皆可作為其他國家(尤其是需要 C 肝遠距醫療的國家)的重要參考。值得一提的是,此共識並未局限於 DM 相關的新陳代謝科與腎臟科醫師,而是所有非肝膽專科醫師皆適用,未來 TASL 或許可與更多學會合作,討論其他 C 肝次族群病人的處置策略。

  建議民眾可配合衛生福利部國民健康署提供的 45 - 79 歲成人健檢,進行終生一次免費的 C 肝篩檢並積極接受治療。希望全體醫師以及民眾都能夠參與 C 肝防治計畫,共同達成台灣在 2025 年清除 C 肝的目標。

  • 台灣 DM 病人併有 HCV 感染比例略高於國外數據,感染 HCV 的 DM 病人容易導致 DM 惡化並引發併發症。
  • 透過《糖尿病患者 C 型肝炎篩檢和管理的 TASL、TADE、DAROC 共識》,非肝膽腸胃科醫師可協助 DM 病人篩檢及治療 C 肝,病況複雜的病人也能適時轉介肝膽腸胃科醫師。
  • DAAs 具有高度 C 肝治癒率,DM 病人接受治療的意願相當高,但需留意共病情形與潛在的 DDIs,並監測治療時的血糖、血脂變化。
  • 《糖尿病患者 C 型肝炎篩檢和管理的 TASL、TADE、DAROC 共識》是全球第一篇針對 DM 病人的 C 肝臨床處置共識,期許台灣的醫療、公衛經驗能做為世界各國根除 C 肝的表率。

台灣 DM 病人併有 HCV 感染的比例較國外高,容易導致 DM 惡化並引發併發症


  台灣 DM 病人中,約 6.1% 合併有 HCV 感染,略高於全球 DM 病人的 HCV 感染率(4.2%)。相對地,HCV 病人併有 DM 的盛行率,在全球約為 13 - 33%,在台灣則大約是 18%。臨床觀察顯示,相較於無感染 HCV 者,併有 HCV 感染的 DM 病人胰島素敏感度較差,血糖控制較為不易,除了可能造成血糖波動明顯,更可能導致三酸甘油酯、膽固醇等血液指標異常,引發更多併發症。然而,感染 HCV 的病人通常病識感不足,因此如何讓病人認知 DM 與 HCV 的雙向關係,並進一步接受 C 肝篩檢與治療是相當重要的課題。

遵循共識,非肝膽腸胃科醫師也能為 DM 病人篩檢與治療 C 肝


  根據台灣國家消除 C 肝辦公室的最新數據,DM 病人的 C 肝篩檢率及診斷率分別為 57.1%、35.5%,顯示仍有不少病人尚未接受篩檢,因而需要非肝膽腸胃科醫師的協助。《糖尿病患者 C 型肝炎篩檢和管理的 TASL、TADE、DAROC 共識》的發表,相信將成為非肝膽腸胃科醫師極佳的臨床參考依據,遵循共識所提出的簡易治療方案,可積極為 DM 病人進行 C 肝篩檢或治療,並判斷是否需轉介至肝膽腸胃科。

  在共識中清楚地指出,只要病人符合簡易治療條件,即可由非肝膽腸胃科醫師直接進行 C 肝治療;而對於年紀 > 70 歲、有 C 肝治療失敗經驗、肝纖維化指數較高、有肝炎病史或同時患有 B 肝等病況較複雜的 DM 病人,則應轉介給肝膽腸胃科醫師治療。此外,共識中也針對特殊族群(例如 HIV 病人)提出長期追蹤的建議,以預防未來重複感染 HCV。

DM 病人對 C 肝抗病毒治療的接受度高,DAAs 完整用藥是治癒的關鍵


  過去研究顯示,DM 病人治癒 C 肝後,不僅能降低肝硬化、肝癌的發生風險,也能改善血糖、血脂等代謝指標,進而提升病人的長期存活率。現有的 DAAs 療效相當優越,治療 3 個月內 C 肝治癒率可達 98% 以上。DAAs 已納入健保給付,大幅減輕了病人的醫藥負擔,在個人的臨床經驗上,只要 DM 病人篩檢出 HCV 感染,幾乎全數都願意接受 C 肝抗病毒治療。

  治癒 C 肝的一大關鍵在於病人需完整用藥,因此非肝膽腸胃科醫師需瞭解治癒 C 肝對 DM 病人的益處,並帶領 DM 衛教師,為病人提供 C 肝衛教資訊。同時,醫師和衛教師也可檢視病人的藥物負荷(pill burden),避免因藥物負荷較高而影響到病人用藥的依從性。

DM 病人治療 C 肝前需考量共病情形與 DDIs;治療時需監測血糖、血脂等變化


  臨床醫師在給予 DM 病人 C 肝治療前,應留意病人是否有肝癌或器官移植病史,若病人合併 HIV 感染、腎功能不佳、膽紅素偏高、輕微黃疸或懷孕,其 C 肝治療方案應由肝膽腸胃科醫師進行整體評估。此外,由於 DM 病人經常需使用降膽固醇、降血壓或抗凝血劑等藥物,在選擇 DAAs 時,需特別注意與其他藥物發生潛在 DDIs 的可能性。

  在 DM 病人治療 C 肝的過程中,須監測血糖是否因 C 肝治癒而有所改善。過去有文獻顯示,C 肝治療前後的糖化血色素(HbA1c)差異可達 0.6 - 0.8%,此對於減少大、小血管併發症具有臨床意義。因此在共識中也提醒需密集監測血糖,尤其是使用胰島素及 / 或 sulfonylureas 的病人。

總結


  治癒 C 肝不僅能預防肝臟相關疾病,也能改善 DM 病人的血糖、血脂控制情形,並減少併發症。在此呼籲各醫療機構的醫師與衛教師均需協助傳達 C 肝篩檢的訊息給廣大民眾,不論是否為 DM 病人,都應接受 B、C 肝篩檢來維護肝臟健康。

  基於 DAAs 治療 C 肝的療效、安全性皆良好且使用方便,世界衛生組織(WHO)宣示要在 2030 年根除病毒性肝炎,然而目前僅少數經濟能力較佳的國家可以執行 C 肝根除計畫,現有的國際指引亦很少提及 DM 病人的 HCV 篩檢與管理的重要性。台灣是全球 B、C 肝的學術研究重鎮,在今年的 APASL 2023 年會率先發表《糖尿病患者 C 型肝炎篩檢和管理的 TASL、TADE、DAROC 共識》,為 DM 病人提供從 C 肝篩檢、治療到追蹤的相關建議,幫助臨床醫師有明確可依循的方向,也讓病人安心接受 C 肝治療進而穩定用藥。此共識的發表展現了台灣欲在 2025 年達成消除 C 肝的決心與成果,也期許台灣的醫療、公衛經驗能夠成為各國借鑒學習的對象。

  • 治癒 HCV 有助於改善 DM 及其相關併發症與經濟負擔,因此 DM 病人應進行 HCV 篩檢並積極接受治療。
  • 有 HCV 的 DM 病人於治療前應評估肝、腎狀態,若符合簡易治療條件,可由非肝膽腸胃科醫師進行 HCV 治療,並選擇 DDIs 風險最低的 DAAs 治療。
  • 治療期間應維持病人 DAAs 治療的依從性,並監測療效、肝、腎功能與 DDIs。DM 病人藥物負荷大,除了需密集監測血糖 / 血脂,也應調整對應的藥物劑量。
  • 經治療達到 SVR 後,應每 3 - 12 個月檢查肝臟併發症,並留意再次感染。

指引緣起


  • DM 和 HCV 感染同為全球盛行的疾病,且兩者之間存在雙向關係。多項研究顯示,台灣 DM 病人的 HCV 感染盛行率為 6.1%,第 2 型糖尿病(T2DM)病人的 HCV 抗體陽性率是非 DM 者的 2.8 倍 ;相對地,HCV 病人併有 DM 的盛行率也高達 18%,HCV 抗體陽性者罹患 T2DM的風險也高於陰性者。
  • 由於 DM 與 HCV 之間的相關性,為 DM 病人進行 HCV 篩檢和治療,預期將有助於減少這兩種疾病相關的併發症與經濟負擔。
  • 過去診療指引未強調對 DM 病人進行 C 肝篩檢與管理的重要性,因此 TASL、TADE 與 DAROC 三大學會共同制訂了針對 DM 病人的 C 肝照護共識,做為臨床醫師為 DM 病人進行 HCV 篩檢、治療、監測及長期追蹤的依據或參考。
研究圖表
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指引建立方法


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  • 以 GRADE 系統對每項共識聲明給予證據強度(由高到低為 A、B、C)以及建議等級(強、弱分別為 1、2 )分級。

共識聲明摘要


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/ 醫病雙方皆應知曉治癒 HCV 可改善 DM 及其相關併發症與經濟負擔

研究圖表
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/ 所有 DM 病人皆應進行 HCV 篩檢

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/ DM 病人之 HCV 簡易療程

  • 併有 HCV 感染的 DM 病人若符合簡易治療條件,可由非肝膽腸胃科醫師治療,不符合者則應轉介給肝膽腸胃科醫師(A1)。
  • 符合 HCV 簡易治療的 DM 病人,在治療前應進行下列檢查(A1):
    • 肝功能:AST、ALT、FIB-4、腹部超音波及 CBC。
    • 腎功能:血清尿素氮(BUN)、肌酸酐及腎絲球過濾率(eGFR)。
  • DM 病人常需同時服用多種藥物,藥物負荷(pill burden)大,HCV 的治療應選用藥物交互作用(DDIs)最低且不影響病人本身疾病的抗病毒藥物(DAAs)。
研究圖表
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/ 維持病人對 DAAs 的依從性,並監測療效、肝、腎功能以及 DDIs

  • 為使 HCV 治療成功率達到最高,應盡可能維持病人的治療依從性(B1)。除監測肝、腎功能、不良事件和 DDIs 之外,也應檢驗 HCV RNA 或 HCV 核心抗原以確認是否達到 SVR12。若發現病人肝功能惡化,應轉介給肝膽腸胃科醫師。
  • DAAs 治療與 eGFR 改善有關,雖然用於末期腎臟病(ESRD)病人相當安全,但仍可能發生急性腎損傷。因此建議定期監測腎功能,基線期 eGFR 偏低的病人可每月檢驗 eGFR,而 eGFR < 30 mL/min/1.73 m2 者需更密集的監測。
  • DM 病人在 DAAs 治療期間,應在醫師評估下密集監測血糖(B1);達到 SVR 後血糖控制可能也獲得改善,而須調整降血糖藥物劑量。建議病人密集自我監測血糖,尤其是需嚴格控制血糖及 / 或使用胰島素或 sulfonylurea 者(A1),以避免發生低血糖。
  • HCV 治療會影響血脂濃度,尤其是使用 statin 類藥物者,若因 DDIs 考量暫時停用 statin,建議在 DAAs 治療結束時檢驗血脂(B2);若無法停用 statin,則須評估 DDIs 或調整劑量,並密集監測病人可能發生的不良事件(A1)。
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/ 高風險族群須留意 HCV 復發;C 肝治癒後應定期監測肝臟與肝外併發症

  • HCV 治癒後仍可能復發或重複感染,高風險族群(例如男男性行為者及 PWID)的復發機率較高(A1),應每年進行 HCV RNA 檢驗(B1)。若 DAAs 治療失敗,應由肝膽腸胃科醫師治療(A1)。
  • 有 HCV 的 DM 病人,尤其是高風險族群(包括酗酒、抽菸、未控制的糖尿病、肥胖病史且 FIB-4 指數 ≥ 3.25),應每 3 - 12 個月檢查肝臟併發症,建議使用腹部超音波及 AFP 監測 HCC,並接受衛教與照護;若有肝外併發症,應轉介給相對應的專科醫師(A1)。
  • DM 病人經 DAAs 治療達到 SVR 後,應評估是否需調整 DM 及其相關共病的藥物劑量(B1),並持續監測 DM 相關併發症(A1)。

總結


  此台灣 HCV 共識由 TASL、TADE 和 DAROC 三大學會共同制訂,是第一個針對 DM 病人併有 HCV 感染的臨床處置共識。從 HCV 的篩檢、治療至長期的監測評估都有簡明的聲明與建議。本篇共識聲明所提出的簡易治療方案,讓非肝膽腸胃科醫師能夠有所依據,針對 HCV 病況相對較為單純的 DM 病人,無須轉診即可直接給予治療,同時藉由跨科別醫師的共同合作,建立起去中心化(decentralized)的治療模式,打造在臨床上更易施行的 C 肝照護新生態。期待在跨科別的合作之下,能減少 DM 和 HCV 病人的疾病和經濟負擔,也幫助台灣提早於 2025 年達成滅除 C 肝的目標。

AFP, alpha-fetoprotein; ALT, alanine aminotransferase; AST, aspartate aminotransferase; APASL, Asian Pacific Association for the Study of the Liver; BUN, blood urea nitrogen; CBC, complete blood count; COVID-19, coronavirus disease of 2019; DAAs, direct-acting antivirals; DAROC, The Diabetes Association of the Republic of China (Taiwan); DDIs, drug-drug interactions; DM, diabetes mellitus; eGFR, estimated glomerular filtration rate; ESRD, end-stage renal disease; FIB-4, Fibrosis-4; GLE, glecaprevir; GRADE, Grading of Recommendations Assessment Development and Evaluation; HbA1c, glycated hemoglobin; HBV, hepatitis B virus; HCC, hepatocellular carcinoma; HCV, hepatitis C virus; HIV, human immunodeficiency virus; IFN, interferon; PIB, pibrentasvir; PWID, persons who inject drugs; RNA, ribonucleic acid; SOF, sofosbuvir; SVR, sustained virological response; SVR12, sustained virological response at 12 weeks following treatment; T2DM, type 2 diabetes mellitus; TADE, Taiwanese Association of Diabetes Educators; TASL, Taiwan Association for the Study of the Liver; VEL, velpatasvir; WHO, World Health Organization.

References: Yu ML, et al. J Formos Med Assoc. 2023;122:202-20.

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