AASLD 2022 年會全球最新 B 肝治療進展

Issue 2023/01

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Dear Health Care Professionals,

Gilead Sciences has always committed to drive innovation and improve patient lives and our ongoing focus is to advance viral hepatitis research, education and share best practices to achieve global elimination and cure. Undoubtedly, the RACE to beat viral hepatitis involves not only patients themselves, but the collaborative effort of the medical professionals, scientists, government and pharmaceutical industries. This monthly e-newsletter is a scientific platform for the Gilead Medical Affairs team to update you on recent advances and global innovative effort made to propel us to the next level. We hope it will spark up some interesting discussion among us.

Gilead Medical Affairs team

研究圖表 B-Clear 試驗顯示，CHB 病人使用反義寡核苷酸（antisense oligonucleotides, ASO）藥物 ─ BPV 治療 24 週後，有約 26%-29% 受試者達到 HBsAg(-)；停藥後 24 週有約 10% 病人仍能維持 HBsAg(-) 與偵測不到 HBV DNA。

研究圖表兒童與青少年 CHB 病人使用 TAF 治療 24 與 48 週後，HBV DNA 減少以及肝功能改善的病人比例皆約四成；病人骨、腎安全性均未出現具臨床意義的變化，也未觀察到對 TAF 的抗藥性。

研究圖表日本 NORTE 研究顯示，接受抗癌或免疫抑制治療的 B 肝病人使用 TAF 預防性治療，可有效預防 B 肝復發或肝臟相關併發症。

研究圖表跨國 ATTENTION 試驗顯示，相較於觀察組，非 AASLD 指引建議治療對象的 CHB 病人使用 TAF 並追蹤 4 年，病毒學反應良好且較少發生肝臟相關臨床事件。

研究圖表 ETV 或 TDF 停藥後復發的 B 肝病人，改用 TAF 治療 48 週後可有效降低 HBV 病毒量，並穩定肝功能與改善肝硬化。

/ 反義寡核苷酸藥物 ─ BPV 對 CHB 病人的療效與安全性^1-3

B-Clear 是一項跨國多中心、隨機、第 2b 期臨床研究，旨在探討 B 肝新藥反義寡核苷酸藥物 BPV（bepirovirsen）對慢性 B 肝（chronic hepatitis B, CHB）病人的療效與安全性。
B-Clear 試驗共納入 457 位符合意向分析族群（intention-to-treat population, ITT）的受試者，其中約半數穩定接受 B 肝口服抗病毒藥物（nucleos(t)ide analogues, NAs）治療，在研究過程中仍持續使用 NAs。
受試者以 3:3:3:1 的比例隨機分成四組，皮下注射 BPV 或安慰劑 24 週後停藥並持續追蹤，於第 48 週時檢測體內 B 肝表面抗原（HBsAg）和病毒量 HBV DNA。各組的詳細療程與劑量如（圖一）。

圖一、B-Clear 試驗設計

試驗結果顯示，CHB 病人使用 BPV 治療 24 週時，Group 1 有約 26%-29% 受試者達到 HBsAg(-)。在結束治療後追蹤到第 24 週時，尚有 9%-10% 受試者為 HBsAg(-) 且測不到 HBV DNA。各組在治療與追蹤過程中，達到主要研究指標的病人比例變化如 >（圖二）。

圖二、B-Clear 各組達到主要研究指標的病人比例

對照安慰劑組（Group 4），使用 BPV 治療 12 週時常見的不良事件（adverse events, AEs）包括：注射部位疼痛、發熱、疲勞，以及 ALT（alanine aminotransferase）升高。

/ TAF 對兒童與青少年 CHB 病人的療效佳，骨、腎安全性與安慰劑組相近^4,†

一項雙盲、安慰劑對照的跨國多中心世代研究，納入 88 位兒童（≥ 6 歲，小於 12 歲，且體重 ≥ 25 kg）與青少年（≥ 12 歲，小於 18 歲，且體重 ≥ 35 kg）CHB 病人，以 2:1 的比例隨機分配使用 TAF（tenofovir alafenamide）25 mg QD 或安慰劑 24 週後，再全數以 TAF 25 mg QD 開放標籤治療至 48 週。
研究結果顯示，兒童與青少年 CHB 病人使用 TAF 24 週後，約 19%-21% 病人的 HBV DNA < 20 IU/mL （圖三），約四成病人的 ALT 數值恢復正常（圖四）；且使用 TAF 達 48 週者的療效更佳。

圖三、兒童與青少年 CHB 病人使用 TAF 24 及 48 週後，HBV DNA < 20 IU/mL 的病人比例

圖四、兒童與青少年 CHB 病人使用 TAF 24 及 48 週後，ALT 恢復正常的病人比例

TAF 開放標籤治療期間，大多數病人的 AEs 為輕至中度。TAF 治療組與安慰劑組病人的骨密度（bone mineral density, BMD）增加幅度皆相似；腎安全性方面也未觀察到具臨床意義的變化。

^† VEMLIDY（tenofovir alafenamide）台灣衛生福利部審核通過僅適用於治療成人慢性 B 型肝炎。

/ 預防性使用 TAF，可有效避免病人於抗癌或免疫抑制治療後 B 肝復發或併發肝炎 ⁵

日本一項前瞻性多中心研究 ─ NORTE，納入 2018 年至 2021 年間 106 位曾使用 TAF 預防 HBV 再活化（HBV reactivation, HBVr）或治療 B 肝復發的 B 肝病人，探討在接受抗癌治療（n = 58）或免疫抑制療法（n = 48）期間使用 TAF 預防 HBVr 的效果。病人的 HBV 感染狀態與 TAF 預防治療的方式如下圖所示：

研究結果顯示，接受抗癌治療或免疫抑制療法的 B 肝病人，在接受 TAF 預防性治療 6 個月後，無任何病人發生 HBVr 或併發相關肝炎；約八成以上病人體內測不到 HBV DNA （圖五）。

圖五、TAF 預防治療 6 個月後，測不到 HBV DNA 的病人比例

/ 非指引建議治療對象的 CHB 病人，使用 TAF 後病毒學反應佳且減少肝臟臨床事件⁶

ATTENTION 試驗是一項多國、多中心、開放標籤的臨床第 4 期隨機控制試驗，針對不屬於美國肝病研究學會（American Association for the Study of Liver Diseases, AASLD）2018 年版指引建議治療的 CHB 病人（n = 482），以 1:1 的比例隨機分配使用 TAF 25 mg QD（TAF 治療組）或最佳支持性照護（best supportive care）（觀察組）追蹤 4 年，探討 TAF 對此類 CHB 族群的效益。其中，觀察組病人若是達到指引建議之治療標準，會開始使用 TAF。

長達 4 年的追蹤結果顯示，觀察組有 6 位病人出現肝臟相關臨床事件，相較之下，TAF 治療組僅 2 位出現肝細胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC），且八成病人達到病毒學反應（HBV DNA < 15 IU/mL）（圖六）。

圖六、追蹤 4 年後，非指引建議治療對象的 CHB 病人發生肝臟相關臨床事件與病毒學反應的比例

/ 台灣研究：NAs 停藥後 B 肝復發的病人，TAF 能有效抑制 HBV 與穩定肝功能⁷

CHANGE 是在台灣進行的多中心、開放標籤的第 4 期臨床試驗，納入 36 位過去分別使用 ETV（entecavir）或 TDF（tenofovir disoproxil fumarate）並於停藥後 B 肝復發的 CHB 病人，改以 TAF 治療 48 週期間體內 HBsAg 與 HBV DNA 的變化。
CHANGE 試驗的期中分析（interim analysis）結果顯示，16 位 CHB 病人完成為期 48 週的 TAF 再治療後，HBsAg 與 HBV DNA 均顯著減少（圖七）；治療後病人的 ALT 恢復正常，肝硬化情形也獲得改善（表一）。

圖七、B 肝復發病人接受 TAF 再治療 48 週期間 HBsAg 與 HBV DNA 的變化

表一、B 肝復發病人使用 TAF 再治療 48 週後各項關鍵指標的變化

總結

　　為響應世界衛生組織（World Health Organization, WHO）於 2030 年消除病毒性肝炎的目標，全球各國均積極投入 B 肝防治。目前 NAs 藥物已經在成年 B 肝病人展現了良好的疾病控制療效，加上安全性與用藥方便性，許多國家逐漸開放非肝膽腸胃科醫師可處方 B 肝藥物，也更強調對於 B 肝病人次族群的治療。根據本屆 AASLD 2022 年會發表的最新研究成果，TAF 除了擴展到 AASLD 指引建議治療對象以外的 B 肝病人以及兒童與青少年 B 肝病人，對於接受抗癌或免疫抑制藥物治療者與 B 肝復發者，也都有良好的病毒學反應並減少肝臟相關併發症。

　　儘管現有的 NAs 藥物尚無法根除 B 肝，不過也已經有不少 B 肝新藥（例如 BPV）已進入臨床試驗階段，更增添醫藥界消除 B 肝的信心。

AASLD, American Association for the Study of Liver Diseases; AEs, adverse events; ALT, alanine aminotransferase; BMD, bone mineral density; BPV, bepirovirsen; CHB, chronic hepatitis B; DNA, deoxyribonucleic acid; eGFR, estimated glomerular filtration rate; EOT, end of treatment; ETV, entecavir; HBsAg, hepatitis B surface antigen; HBV, hepatitis B virus; HBVr, hepatitis B virus reinfection; HCC, hepatocellular carcinoma; HDL, high-density lipoprotein cholesterol; ITT, intention-to-treat population; IU, international unit; LD, loading dose; LDL, low-density lipoprotein cholesterol; NAs, nucleos(t)ide analogues; OT, off treatment; PBO, placebo; TAF, tenofovir alafenamide; TDF, tenofovir disoproxil fumarate; Q, quartile; QD, once daily; QW, once weekly; W, week; WHO, World Health Organization.

References: 1. Yuen MF, et al. N Engl J Med. 2022;387:1957-68. 2. Yuen MF, et al. Presented at AASLD 2022 The Liver Meeting; oral #5015. 3. Lim SG, et al. Presented at AASLD 2022 The Liver Meeting; poster #5022. 4. Schwarz KB, et al. Presented at AASLD 2022 The Liver Meeting; poster #1184. 5. Suda G, et al. Presented at AASLD 2022 The Liver Meeting; poster #1172. 6. Lim YS, et al. Presented at AASLD 2022 The Liver Meeting; poster #1162. 7. Su T-H, et al. Presented at AASLD 2022 The Liver Meeting; poster #1214.

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