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Issue 2022/09



RACE

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Dear Health Care Professionals,

Gilead Sciences has always committed to drive innovation and improve patient lives and our ongoing focus is to advance viral hepatitis research, education and share best practices to achieve global elimination and cure. Undoubtedly, the RACE to beat viral hepatitis involves not only patients themselves, but the collaborative effort of the medical professionals, scientists, government and pharmaceutical industries. This monthly e-newsletter is a scientific platform for the Gilead Medical Affairs team to update you on recent advances and global innovative effort made to propel us to the next level. We hope it will spark up some interesting discussion among us. 

Gilead Medical Affairs team


  • B 肝復發風險依病人的 B 肝感染情形與使用的免疫抑制藥物而有所差異，高度復發風險者或有復發徵象者應立即給予預防治療。
  • 中度或低度 B 肝復發病人仍需定期追蹤，多重用藥可能增加復發風險。
  • Abatacept 具有高度 B 肝復發風險，anti-HBs 抗體濃度動態變化是 B 肝復發的關鍵指標。

各種免疫抑制藥物的 B 肝復發風險差異大，也受病人 B 肝感染情形與多重用藥的影響


　　癌症、風濕疾病或器官移植病人經常需接受免疫抑制治療（immunosuppressive therapy, IST），若病人同時併有慢性 B 肝（chronic hepatitis B, CHB）或為康復型 B 肝感染者（resolved hepatitis B, RHB），就需留意各種 IST 潛在的 B 肝復發風險。

　　免疫抑制導致 B 肝復發的情形因 IST 藥物的不同而有極大差異，依照最新的亞太肝病研究學會（Asian Pacific Association for the Study of the Liver, APASL）2021 年的 IST 藥物 B 肝復發風險分級表，rituximab 是目前公認有高度風險（復發率 > 10%）的藥物，本期分享的台北榮總研究則指出 abatacept 的 B 肝復發風險僅次於 rituximab，同屬高度風險。其他常見的生物製劑（biologic disease modifying anti-rheumatic drugs, bDMARDs）例如 TNFi（tumor necrosis factor inhibitors），需考量病人的 B 肝感染情形，在 HBsAg(+) 病人會歸類為中度（復發率 1-10%）至高度風險，而傳統器官移植類用藥例如 MTX（methotrexate）就屬於低度風險（復發率 < 1%）。類固醇藥物的 B 肝復發風險則依使用劑量與期間的不同而有所差異，依照健保規定與國際指引的定義，每日 20 mg 且持續 4 週以上為高度風險。

　　除 IST 藥物種類以及病人 B 肝感染情形，臨床上還要考慮病人多重用藥的情形。台北榮總陳明翰醫師的研究指出，風濕疾病病人使用 bDMARDs 合併類固醇會提高 B 肝復發風險，例如 TNFi 加上類固醇治療就會歸類到高度風險1。

高度 B 肝復發風險的病人使用 NAs 預防治療效果良好，用藥方便性與安全性是關鍵


　　有高度 B 肝復發風險的病人應使用 B 肝口服抗病毒藥物（nucleos(t)ide analogue, NAs）作為預防治療，如此一來幾乎不用擔心復發。而中度復發風險的病人在沒有使用 NAs 預防治療的情況下，九成病人不會出現復發，因此這類病人是否需要預防性治療，目前仍有爭議。

　　依照現行健保規範，RHB 病人必須要 B 肝復發才能符合 NAs 給付標準。若病人需使用具有高度 B 肝復發風險的 IST 藥物，例如 rituximab；或 anti-HBs 抗體濃度低下者欲使用 abatacept，臨床上會建議病人自費 NAs 預防治療；若無法自費，則會密切追蹤病人肝臟狀態。

　　預防 B 肝復發的第一線 NAs 是 TAF（tenofovir alafenamide）、TDF（tenofovir disoproxil fumarate），以及 ETV（entecavir），其中 TDF 目前已較少使用。TAF 與 ETV 的療效差別不大，但 TAF 既不影響骨、腎安全性，不用隨餐服用也不需調整劑量，有更高的使用方便性。

中度以下復發風險者如未預防治療，應密切追蹤 B 肝復發狀況


　　對於 RHB 病人，一般來說，密切追蹤為每半年或一年檢驗 HBsAg，每 3 個月檢驗肝功能 ALT（alanine aminotransferase）/AST（aspartate aminotransferase）。檢驗 ALT/AST 值是臨床上較簡便可行的做法，如果 ALT/AST 指數異常升高（flare-up），就會加驗 HBsAg，此時第 3 個月健保也有給付檢測 HBV DNA。根據 HBsAg 和 HBV DNA 的定性或定量改變，一旦發現 B 肝復發，即符合 NAs 治療的健保給付條件。

　　對於 CHB 病人，均會檢驗 HBV DNA，對於 RHB 病人也建議可以自費檢測 HBV DNA 或 HBsAg。臨床上不論病人是 HBsAg 陽性或陰性，都會建議加做 HBsAg 的定量檢測，主因是定量 HBsAg 檢測的靈敏度約為 HBsAg 定性檢測的 10 倍。然而在臨床實務上，由於 HBsAg 與 HBV DNA 的檢測都所費不貲，定期追蹤的病人若不符合健保補助，或許可考量直接自費 NAs 預防治療。

　　根據國際指引建議，接受 IST 的病人若沒有預防性投藥。一旦出現 B 肝復發就應立即治療，但台灣健保對於 B 肝復發的定義是否需要 ALT 指數升高幾倍尚無定論，個人認為有 B 肝復發徵兆就應考慮給予治療。

IST 治療前應檢驗 B 肝感染狀態，anti-HBs 抗體濃度有助於評估 B 肝復發風險


　　B 肝感染狀態會影響 IST 治療引起 B 肝復發的情形，除了須定期檢驗 B 肝病人的 ALT/ AST 與黃疸等肝功能指標外，APASL 指引還建議透過 FIB-4 或 FibroScan 來檢測肝纖維化；病毒學檢驗部分則包含 HBsAg、anti-HBc，以及 anti-HBs 抗體。B 肝復發除了可能使免疫抑制治療中斷，嚴重者可導致死亡。本期分享的研究特別指出了 anti-HBs 低下（≤ 100 mIU/mL）的病人，使用 abatacept 後較容易發生 B 肝復發。

　　臨床上曾經觀察到病人即使基線值 anti-HBs > 100 mIU/mL，也會在 IST 療程中抗體減少甚或消失，B 肝復發風險就會相對上升，此現象過去也在化療或 rituximab 的臨床試驗中發現。因此 B 肝病人若使用較強效的 IST，應持續追蹤 anti-HBs 濃度的動態變化。

總結


　　APASL 於 2021 公布的 IST 風險分級是目前最新的 B 肝復發治療指引，臨床上除了使用的 IST 之外，還會考量病人的肝功能、肝纖維化以及 B 肝感染情形，高度風險者直接給予預防治療；中度風險者可預防治療也可定期追蹤，依病人是否願意自費預防藥物而定。然而過去研究多針對單一生物製劑或類固醇來評估風險，若病人合併用藥或是相繼使用不同的 IST 藥物，就有可能使 B 肝復發風險更為增加。

　　隨著 bDMARDs 不斷推陳出新，許多 IST 新藥的 B 肝復發風險仍有待確認，例如 abatacept 在 APASL 指引中就列為風險未明，本期分享的台北榮總研究發現，使用 abatacept 的 B 肝病人復發風險高，且與體內 anti-HBs 濃度有關，而其他 bDMARDs 的 B 肝復發率都不高（< 10%）。因此，對於使用 abatacept 且 anti-HBs ≤ 100 mIU/mL 的病人，應高度注意甚至直接預防治療。

Reference: 1. Chen MH, et al. J Infect Dis. 2017;215:566-573.
  • 風濕疾病病人的 B 肝復發風險受到疾病種類、病人免疫力、B 肝感染情形、IST 種類，以及多重用藥的影響。
  • IST 治療前應綜合評估 B 肝復發風險，高度或中度風險病人建議使用 NAs 預防治療或密切追蹤。
  • NAs 預防或治療 B 肝復發療效良好，在風濕疾病病人需留意藥物的骨、腎安全性。
  • 健保開放風濕科醫師可處方 NAs，有助於與肝膽科醫師的合作照護模式。

風濕疾病病人 B 肝感染情形與 B 肝復發比例因疾病不同而有差異


　　不同風濕疾病的病人，併有 CHB 或 RHB 的比例也有差異。台北榮總分析病患資料庫，在約 2 千位類風濕性關節炎（rheumatoid arthritis, RA）病人中，約半數為 RHB，約 5% 為 CHB；然而在約 3 千位紅斑性狼瘡（systemic lupus erythematosus, SLE）病人中，僅 11-12% 為 RHB，併有 CHB 卻高達 9.1%。不同風濕疾病病人的年齡分布差異，可能是造成此現象的原因之一。

　　RA 病人的年齡多在 50 歲以上，多數病人可能未曾接種 B 肝疫苗；而 SLE 好發於 15- 25 歲，病人的平均年齡為 35 歲，大多已接種過 B 肝疫苗。然而臨床上並不一定會檢測風濕疾病病人 的 B 肝感染情形，可能出現肝功能異常或是預計施打 rituximab 才會進行檢測，因此上述比例可能存在選擇性誤差。

　　台北榮總大規模的研究數據顯示，RA 病人約 24.4% 會發生 B 肝病毒再活化（HBV reactivation, HBVr）；SLE 病人則為 54.5%，且四成以上病人會發生肝衰竭。併有 RHB 的 RA 病人，HBsAg 陰轉陽的比率為 5.5%；而 SLE 或其他風濕疾病病人則幾乎沒有發生 HBsAg 陰轉陽的情形，此與國內外相關文獻一致。

B 肝復發風險受到病人本身與 B 肝感染狀態、IST 藥物、併用藥物等多重因素的影響


1 病人年齡與基礎免疫力

　　不同風濕疾病的 B 肝復發風險因子也有差異，高齡是影響 RA 病人發生 HBVr 的主要因素；SLE 病人則要視其基礎免疫力。許多 SLE 病人免疫力差，使用非強效的藥物或是類固醇脈衝療法（pulse steroid therapy）就容易發生 HBVr。

2 B 肝感染狀態

　　在開始 IST 治療前，應確實了解病人的 B 肝感染狀態，從未感染 HBV（non- exposure）與 B 肝帶原者的臨床處置不同，過去認為 HBsAg(-) 病人不太會產生 B 肝復發，但近年來的研究開始重視 RHB 病人在 IST 治療下的 B 肝復發情形。而有些病人屬於隱伏型 B 肝感染（occult HBV infection），與 RHB 病人的復發風險也不同。
　　RA 或僵直性脊椎炎（ankylosing spondylitis, AS）病人需檢驗 B 肝感染的情形才能申請使用 bDMARDs，但其他風濕疾病像乾癬（psoriasis, PsO）或 SLE，就需要風濕科醫師意識到 B 肝復發的隱憂才會檢測 B 肝。病人在 IST 治療前，應每 3 個月檢測肝功能，每半年至一年檢測 HBsAg/anti-HBc/anti-HBs，如果條件許可也建議半年或一年追蹤 HBV DNA。依據 APASL 2021 年的指引，建議也可進行肝纖維化檢查。

3 IST 藥物強度

　　IST 藥物的強度會決定是否需要預防 B 肝復發，傳統的 DMARDs 例如 TNF 融合蛋白、MTX，以及 azathioprine 被認為是低度復發風險；中度復發風險藥物包括 TNFi、口服 cyclosporine、tacrolimus，或是過去常用於乾癬性關節炎（psoriatic arthritis, PsA）的 ustekinumab；高度復發風險的藥物首要就是 B 細胞剔除治療（B cell-depleting therapy）藥物：rituximab 和 belimumab，也包含了 anti-TNF 抗體藥物，以及本期研究分享的 abatacept。類固醇則是依劑量與治療期長短來評估風險。
　　Abatacept 是抑制 T 細胞活性的藥物，研究發現會影響肝功能。Rituximab 與 abatacept 都會使類風濕因子（rheumatoid factor）下降，也會增加感染風險。

4 是否多重用藥

　　TNFi 用於治療風濕疾病已超過 20 年，然而過去各醫療單位統計 TNFi 治療後的 B 肝復發率，發現比例差異懸殊，低至 10-20%，高可能達 50-60%，主要原因可能是病人多重用藥所導致。個人於 2017 年發表的研究中，分析院內 B 肝病人的 RA 用藥和藥物組合，發現類固醇、rituximab 以及多重藥物治療具有高度 B 肝復發風險1。若使用高度風險的 IST 再加上中度風險的 DMARDs 以及類固醇，B 肝復發風險就會不斷疊加。

評估為高度 B 肝復發風險或已有 B 肝復發徵象的病人，需儘速使用 NAs 治療


　　如果病人具有高度 B 肝復發風險，只要符合健保給付標準，會立即給予 NAs 預防治療；不符合者或是屬於中度風險，也會建議自費預防治療。倘若病人不願接受預防治療、HBV DNA < 2000 IU/mL 或是復發風險低，才會採取定期監測。一旦出現 B 肝復發徵兆，即應開始 NAs 治療，如果 B 肝已經復發，風濕科醫師可和熟悉如何處置 IST 造成 B 肝復發的肝膽科醫師共同合作。

　　RHB 病人若使用較強的 IST，例如化療藥物 cyclophosphamide、rituximab 或高劑量類固醇，多會勸進病人自費 NAs 預防治療，盡量維持治療 6 個月至一年。RA、AS 病人需終生使用 IST，有必要搭配長期 NAs 預防治療，因而須仰賴健保分攤費用。

風濕疾病病人使用 NAs 預防治療的效果良好，仍應留意骨、腎安全性


　　風濕疾病病人只要有使用 NAs 預防治療，B 肝幾乎不會復發。部分醫師認為即使使用 rituximab 等強效 IST，只要搭配 NAs 持續治療，就算 B 肝復發仍可繼續使用 rituximab，但臨床上大多仍會停藥或改用風險較低的 IST。此外，多數 RA 病人會服用非類固醇抗發炎藥（non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs），可能會導致腎功能惡化；而 RA、類固醇、女性以及停經等，都是骨質疏鬆的風險因子，因此在選擇 NAs 時需注意骨、腎安全性。臨床研究已證實 TAF 的療效良好且不影響骨、腎安全性，不過 NAs 在風濕疾病病人的長期使用結果還有待累積更多研究。

anti-HBs 抗體濃度可協助評估風濕疾病病人的 B 肝復發風險


　　本期分享的研究建議所有的病人都應該檢驗 HBsAg/anti-HBc/anti-HBs，以確認 B 肝感染的情形，並且指出風濕疾病病人 anti-HBs 抗體濃度與 IST 治療後的 B 肝復發風險有關。然而，RHB 病人 anti-HBs 抗體陽性並不代表沒有復發風險，應先評估使用何種 IST。使用 rituximab 或 abatacept 的病人若基線值 anti-HBs ≤ 100 mIU/mL，抗體可能逐年減少最後消失；基線值 anti-HBs > 100 mIU/mL 者的抗體較不容易減少，但仍需定期追蹤，如果發現有逐漸下降的趨勢，須更密集追蹤。

總結


　　儘管在最新 APASL 指引中，abatacept 屬於 B 肝復發風險未明的 IST，然而本期研究報導顯示，abatacept 的 B 肝復發風險僅次於 rituximab，同屬高度風險。Abatacept 是重要的 RA 治療藥物之一，不能忽略其對 B 肝的潛在影響。

　　從 RA 病人的數據可知，rituximab 不論有無合併其他藥物，B 肝復發風險均最高。需特別注意的是，TNFi 若併用其他 DMARDs 或類固醇，復發風險也會提高 4-5 倍，所以對於使用多重藥物的病人，需仔細評估風險。若已處方高風險的 IST，併用藥物應儘量減少或停用。

　　今年 9 月健保即將開放風濕科醫師亦可處方 NAs，病況穩定的病人或簡單的追蹤也可由風濕科醫師進行，風濕科醫師因而須了解 B 肝復發的風險評估和各種 NAs 的特性異同，以利判斷用藥的療效與後續追蹤。

Reference: 1. Chen MH, et al. J Infect Dis. 2017;215:566-573.
  • 風濕疾病病人的 B 肝復發風險受到疾病種類、病人免疫力、B 肝感染情形、IST 種類，以及多重用藥的影響。
  • IST 治療前應綜合評估 B 肝復發風險，高度或中度風險病人建議使用 NAs 預防治療或密切追蹤。
  • NAs 預防或治療 B 肝復發療效良好，在風濕疾病病人需留意藥物的骨、腎安全性。
  • 健保開放風濕科醫師可處方 NAs，有助於與肝膽科醫師的合作照護模式。

PubMed 連結

研究緣起


  • 不論 B 肝表面抗原（hepatitis B surface antigen, HBsAg）或 B 肝表面抗體（anti-HBsAg antibody, anti-HBs）是否為陽性的癌症病人，在接受化療後可能發生 B 肝復發（HBV reactivation, HBVr）。前瞻性研究發現，併有慢性 B 肝感染（HBsAg (+)）的惡性淋巴癌病人中，近半數因細胞毒殺治療（cytotoxic therapy）而導致 HBVr。
  • 隨著更多更強效的免疫抑制療法（immunosuppressive therapy, IST）問世，病人在治療後發生致死性的 HBVr 也日益受到重視。不僅是慢性 B 肝病人，康復型 B 肝感染者（HBsAg(-)/anti-HBc(+)/HBV DNA(+)）若使用強效 IST，也應積極監測以防止 HBVr 導致猛爆性肝炎。多項臨床研究顯示，ETV（entecavir）或 tenofovir 等 B 肝抗病毒藥物（nucleos(t)ide analogues, NAs）能夠有效預防 HBVr 以及相關肝臟併發症與死亡。
  • 儘管自 2020 年起，已有多項臨床指引針對如何減少使用 IST 後 HBVr 提出建議，對於 B 肝流行的亞太地區來說，HBVr 導致的慢性肝衰竭急性發作（acute on chronic liver failure）仍是重大的健康威脅。因此，亞太肝病研究學會（APASL）提出了給所有相關醫療領域醫師的臨床處置指引，希望有助於減少 IST 導致的 HBVr 相關肝病變與死亡率。

APASL 的 B 肝復發（HBVr）定義

  • HBsAg(+) 病人：
    • HBV DNA 量與基線值相比增加 ≥ 2 log
    • 基線期測不出 HBV DNA 的病人達到 HBV DNA > 100 IU/mL
  • HBsAg(+) 病人：
    • HBV DNA 量與基線值相比增加 ≥ 2 log
    • 基線期測不出 HBV DNA 的病人達到 HBV DNA > 100 IU/mL

（證據等級：II-2；建議等級：1）

關鍵結果


不同 HBV 感染狀態的病人使用不同的 IST，HBVr 風險亦有所差異

  • HBVr 的 3 大風險因子分別為：

    • 病人因子

    • 老人
    • 男性
    • 有肝硬化
    • 需使用 IST 治療的疾病 (例如：骨髓或器官移植者)

    HBV 病毒學因子

    • HBsAg 血清學陽性
    • HBV DNA 基線值濃度高
    • HBeAg 血清學陽性
    • 康復型 B 肝病人缺少 anti-HBs
    • 共同感染 HCV、HDV 或 HIV

    IST 種類與強度

    • B 細胞剔除治療
      （例如 rituximab、ofatumumab）
    • Anthracycline 類藥物
      （例如 doxorubicin、epirubicin）
    • 中劑量（10-20 mg/day）或高劑量（≥ 20 mg/day）類固醇治療 ≥ 4 週
    • 含有類固醇的化療
    • TNF-α 抑制劑（例如 infliximab、etanercept）
  • APASL 評估各 IST 治療的強度與時間，將不同 HBV 感染狀態病人的 HBVr 風險分成低度（< 1%）、中度（1-10%）、高度（> 10%）三種 （表一）。

表一、APASL 對不同 HBV 感染狀態病人使用 IST 的 HBVr 發生風險分級

* More studies needed, no prophylaxis recommendation until further evidence.
anti-HBc, antibody against hepatitis B core antigen; CD, cluster of differentiation; CTLA-4, cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4; DAAs, direct acting antivirals; HBsAg, hepatitis B surface antigen; HBV, hepatitis B virus; HCV, hepatitis C virus; HSCT, hematopoietic stem cell transplantation; ICI, immune checkpoint inhibitors; IU, international unit; PD-1, programmed cell death protein 1; PD-L1, programmed death-ligand 1; TKI, tyrosine kinase inhibitors; TNF, tumor necrosis factor.

APASL 對不同 HBVr 風險分級病人的臨床處置建議

  • APASL 建議所有欲使用 IST 的病人，都應先篩檢 HBsAg、anti-HBs，以及 anti-HBc。HBsAg(+) 病人應積極監測 HBV DNA、HBsAg 定量，以及肝功能。
  • 肝纖維化可分辨低度至中度 HBVr 風險的病人是否有需要接受預防性治療，所有的 B 肝治療指引都建議肝纖維化分級在 F2 以上的病人應接受 NAs 治療。
  • 慢性 B 肝感染或是康復型 B 肝感染病人若須使用有高度 HBVr 復發風險的 IST，應事先接受高抗藥屏障（high-resistant barrier）NAs 的治療，例如 TAF、TDF 或 ETV。此類病人若使用中度或低度 HBVr 復發風險的 IST，且本身有嚴重的肝纖維化或肝硬化，也應接受 NAs 預防治療。
  • 康復型 B 肝感染病人若無嚴重的肝纖維化或肝硬化，建議每 3 個月檢測 ALT（alanine aminotransferase）。ALT 值若上升超過基線值 2 倍，且 HBsAg 或 HBV DNA 任一項檢測為陽性應開始 NAs 治療。詳細的 APASL 建議處置流程如下 （圖一）：

圖一、對於計畫接受 IST 治療的病人，APASL 建議的 HBVr 臨床處置流程圖

ALT, alanine aminotransferase; anti-HBc, antibody against hepatitis B core antigen; DNA, deoxyribonucleic acid; HBsAg, hepatitis B surface antigen; HBV, hepatitis B virus; HBVr, HBV reactivation; IU, international unit; NAs, nucleos(t)ide analogues; q3m, every 3 months.

總結


　　無論是慢性 B 肝感染或是康復型 B 肝感染的病人，都可能在使用 IST 後發生 HBVr 及其相關併發症。APASL 於 2021 年發表的指引不僅針對各種 IST 在不同 HBV 感染狀態的病人可能造成的 HBVr 風險加以分級，也提出各個風險等級病人的追蹤監測或預防治療建議。

ALT, alanine aminotransferase; anti-HBc, antibody against hepatitis B core antigen; anti-HBs, antibody against HBsAg; bDMARDs, biologic DMARDs; CD, cluster of differentiation; DNA, deoxyribonucleic acid; ETV, entecavir; HBsAg, hepatitis B surface antigen; HBV, hepatitis B virus; IU, international unit; JAK, Janus kinase; NAs, nucleos(t)ide analogues; TAF, tenofovir alafenamide; TDF, tenofovir disoproxil fumarate; TNF, tumor necrosis factor.

  • 在長期 bDMARDs 治療下，併有康復型 B 肝（RHB）感染的 RA 病人會發生 B 肝病毒再活化，其中 abatacept 的 HBsAg 累積陰轉陽率僅次於 rituximab。
  • Rituximab、abatacept 與 anti-HBs 濃度，是 RHB RA 病人發生 HBsAg 陰轉陽的風險因子。

PubMed 連結

研究緣起


  • 全球約 1% 人口罹患類風濕性關節炎（rheumatoid arthritis, RA），大多數病人需終生使用免疫抑制治療，以減少慢性發炎與骨骼損傷。然而常見的免疫抑制藥物，例如類固醇（glucocorticoid, GCs）與疾病調節抗風濕藥物（disease-modifying antirheumatic drugs, DMARDs），都會增加病人的感染風險。
  • 併有慢性 B 肝（chronic hepatitis B, CHB）的風濕疾病病人，接受生物製劑（biologic DMARDs, bDMARDs）治療後，HBVr 風險會增加。
  • 康復型 B 肝（resolved hepatitis B, RHB）感染者在接受抗腫瘤壞死因子製劑 （anti- tumor necrosis factor alpha agent, anti-TNF-α）、CTLA-4 融合免疫球蛋白（cytotoxic T-lymphocyte antigen 4-immunoglobulin, CTLA-4-Ig，例如 abatacept）或抗 B 細胞療法僅少數會發生 HBsAg 血清學陰轉陽。
  • 美國消化系醫學會（The American Gastroenterological Association, AGA）指出，CHB 或 RHB 病人使用抗 B 細胞療法有高度 HBVr 風險；使用 anti-TNF-α 或 CTLA-4-Ig 則為中度 HBVr 風險，然而上述風險的評估大多來自癌症病人，針對風濕疾病病人的研究仍較少且缺乏長期的追蹤報告。
  • 此篇研究記錄併有 RHB 的 RA 病人在 bDMARD 長期治療後的臨床特徵，以及發生 HBsAg 陰轉陽的比率。

RA 病人長期接受免疫抑制治療，可能增加 HBVr 風險

研究設計


  • 本篇回顧性研究調查 2003 至 2019 年間，台北榮民總醫院共 1,022 位併有 RHB 的 RA 病人，納入其中 489 位曾接受 bDMARDs 治療但未使用 NAs 預防 HBVr 的病人，每 2-3 個月監測肝功能；開始免疫治療後，每 2 年檢測 HBsAg 狀態。
  • 多數病人在 bDMARDs 治療過程中曾使用其他免疫抑制藥物，GCs 佔 38.4%，傳統 DMARDs（sDMARDs）佔 91.0%，另有 31.3% 使用一種以上的 bDMARDs。其他病人特徵如下：
平均年齡

51.8 ± 12.4 歲

性別

女性：82.4%

追蹤期中位數

153 月（18–196）

bDMARDs 治療時間中位數

77 月（3–196）

基線期平均肝指數
  • ALT：20.3 ± 8.1 U/L
  • AST：22.9 ± 6.7 U/L
  • 總膽紅素：0.41 ± 0.17 mg/dL
基線期 anti-HBs

陽性：77.5%

anti-HBs 中位濃度

45.8 mIU/mL（0.1- >1,000）

bDMARDs 的使用比例
  • TNF-α 抑制劑 : 52.1%
  • Adalimumab : 23.5%
  • Etanercept: 21.5%
  • Rituximab: 17.2%
  • Tocilizumab: 16.6%
  • Abatacept: 14.1%
  • Golimumab: 7.2%

關鍵結果


使用 abatacept 的 RHB RA 病人，HBsAg 累積陰轉陽率僅次於 rituximab

  • 489 位併有 RHB 的 RA 病人中，27 位（5.5%）HBsAg 陰轉陽，其中 18 位使用 rituximab 治療、6 位使用 abatacept、2 位使用 adalimumab，以及 1 位使用 etanercept；19 位（70.4%）曾使用超過 1 種的 bDMARDs 治療。開始 bDMARDs 治療到 HBsAg 陰轉陽時間中位數為 90（10–174）月。
  • RHB RA 病人的 HBsAg 10 年累積陰轉陽率為 2.4%，16 年累積陰轉陽率為 11.3%
  • RHB RA 病人使用 rituximab 或 abatacept 治療，更容易發生 HBsAg 陰轉陽（rituximab, aHR: 35.646, 95% CI: 8.158-155.758; abatacept, aHR: 15.394, 95% CI: 3.076-77.037）。

圖一、RHB RA 病人整體（左）與個別 bDMARDs 治療（右）的 HBsAg 累積陰轉陽率

bDMARDs, biological DMARDs; DMARDs, disease modifying anti-rheumatic drugs; HBsAg, hepatitis B surface antigen; RA, rheumatoid arthritis; RHB, resolved hepatitis B; RS, reverse seroconversion.

Rituximab、abatacept 和 anti-HBs 陰性，是 RHB RA 病人發生 HBsAg 陰轉陽的風險因子

  • 多變量分析顯示，使用 rituximab（aHR: 87.757; 95% CI: 11.499-669.733; P < 0.001）、abatacept（aHR: 60.572; 95% CI: 6.987-525.150; P < 0.001），以及基線期 anti-HBs 陰性（aHR: 5.151; 95% CI: 2.207-12.023; P < 0.001）的 RHB RA 病人，更容易發生 HBsAg 陰轉陽（表一）。

表一、RHB RA 病人發生 HBsAg 陰轉陽的單/多變量分析

*P < 0.05.
ALT, alanine aminotransferase; anti-HBs, antibody to HBsAg; AST, aspartate aminotransferase; bDMARDs, biological DMARDs; CI, confidence interval; DMARDs, disease modifying anti-rheumatic drugs; GC, glucocorticoid; HBsAg, hepatitis B surface antigen; HR, hazard ratio; RA, rheumatoid arthritis; RHB, resolved hepatitis B; RS, reverse seroconversion; sDMARDs, synthetic DMARDs.

RHB RA 病人基線期 anti-HBs 濃度越高，bDMARDs 治療後 HBsAg 陰轉陽率越低，相較於其他 bDMARDs，rituximab 和 abatacept 更容易導致 HBsAg 陰轉陽

  • 將 RHB RA 病人根據基線期 anti-HBs 高濃度（> 100 mIU/mL）、低濃度（10-100 mIU/ mL）和陰性（< 10 mIU/mL）分別比較，16 年的 HBsAg 累積陰轉陽率分別為 2.4%、14.2% 和 24.3%（ < 0.001）的 RHB RA 病人，更容易發生 HBsAg 陰轉陽（表一）。
  • RHB RA 病人基線期 anti-HBs 濃度越低，使用 rituximab 或 abatacept 治療 HBsAg 陰轉陽率越高，且 HBsAg 累積陰轉陽率高於其他 bDMARDs 治療者（圖二）。

圖二、不同基線期 anti-HBs 的 RHB RA 病人使用 rituximab（左）、abatacept（中）或其他 bDMARDs（右）發生 HBsAg 陰轉陽的比率以及累積發生率

*anti-HBs, antibody to HBsAg; bDMARDs, biological DMARDs; DMARDs, disease modifying anti-rheumatic drugs; HBsAg, hepatitis B surface antigen; RA, rheumatoid arthritis; RHB, resolved hepatitis B; RS, reverse seroconversion.

HBsAg 陰轉陽病人的 B 肝復發情形

  • 27 位 HBsAg 陰轉陽的 RHB RA 病人中，15 位發生 HBeAg 陰轉陽，最大 HBV 病毒量中位數高達 19,300,000（1,370 - >170,000,000）IU/mL。
  • 12 位肝炎復發的病人中，ALT 值上升超過 5 倍或 10 倍正常值的人數分別為 11 位和 6 位。另有 6 位病人發生肝臟失代償以及 1 位病人（使用 adalimumab）因 HBVr 死亡。

總結


　　RHB RA 病人在接受 bDMARDs 治療後有可能會出現 HBsAg 陰轉陽，其中 abatacept 的 HBsAg 累積陰轉陽率高於其他 bDMARDs，僅次於已知有 B 肝復發高度風險的抗 B 細胞治療藥物—rituximab。

　　在評估 RHB RA 病人 B 肝復發風險時，需考量 bDMARDs 使用種類和 anti-HBs 濃度。本篇研究提供 RHB RA 接受 bDMARDs 免疫治療後，HBsAg 陰轉陽的長期風險評估與處置建議（圖三）。

圖三、RHB RA 病人於 bDMARDs 免疫治療後，HBsAg 陰轉陽的長期風險評估與處置建議

AGA, American Gastroenterological Association; aHR, adjusted hazard ratio; ALT, alanine aminotransferase; anti-HBs, antibody to HBsAg; AST, aspartate aminotransferase; bDMARDs, biological DMARDs; CHB, chronic hepatitis B; CI, confidence interval; CTLA-4, cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen 4; DMARDs, disease modifying anti-rheumatic drugs; ETV, entecavir; GCs, glucocorticoids; HBeAg, hepatitis B e antigen; HBsAg, hepatitis B surface antigen; HBV, hepatitis B virus; HBVr, HBV reactivation; Ig, immunoglobulin; IU, international unit; NAs, nucleos(t)ide analogues; RA, rheumatoid arthritis; RHB, resolved hepatitis B; RS, reverse seroconversion; sDMARDs, synthetic DMARDs; TNF-α, tumor necrosis factor-α; ULN, upper limit of normal.

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