核苷（酸）類似物（nucleos(t)ide analogue, NAs）能有效控制 B 肝，然而目前仍無藥物可完全治癒 B 肝。在台灣慢性 B 型肝炎病人可能因為不符合健保長期用藥給付規定，或病人因病識感不足而自行停用 NAs。根據台灣全國性資料庫分析，停藥後 2 年，有近三成病人需再度用藥；停藥後 4 年，累積再治療的病人比例達近五成。由此可見，停藥後病人仍面臨高 B 肝復發的風險。

　　NAs 停藥後復發可分為病毒復發（virologic relapse）或是臨床肝炎復發（clinical relapse），前者為體內 HBV 再度開始複製；後者則為病毒學復發合併血液 ALT（alanine aminotransferase）數值異常上升，依據亞太肝病研究學會（APASL）的定義為上升至超過正常值上限 2 倍。臨床上發現，B 肝病人在停藥 2-3 年後，約八成以上會發生病毒學復發；約五成發生臨床肝炎復發。

　　根據本期分享的台灣全國性分析資料，除了明確量化了停藥後的嚴重肝炎發作及死亡比例，例如停藥後追蹤 4 年，有 6.58% 病人發生嚴重肝炎發作；0.79%（95% CI, 0.58-1.05%）病人發生後續死亡或接受肝臟移植；也分析出停藥後嚴重肝炎發作的風險因子，例如老年、男性、肝硬化，以及曾經發生肝臟失代償；停藥後發生死亡或肝臟移植的風險因子，例如老年、肝硬化，以及高血壓，以上資訊皆可作為醫師臨床 B 肝治療上的參考。另外此研究涵蓋全國資料，能真實地反應並分析台灣不同地區與層級的醫療院所，B 肝病人停藥後的整體現況。

　　B 肝復發通常在停藥後的前 2 年內發生，臨床上最重要的是希望能避免病人在停藥後發生不可逆的嚴重 B 肝復發病況。然而，臨床上發現病人 B 肝復發時，往往已經出現黃疸、肝臟代償不全等狀態；為了避免停藥後 B 肝復發病況進展至不可逆的狀態，可掌握以下關鍵時機：

1 停藥前：「預防勝於治療」，需讓病人了解停藥的臨床意義和風險，並向病人說明長期用藥的目的在於持續抑制病毒與緩解疾病，期待未來可治癒 B 肝的藥物問世。

2 停藥時： 若病人希望長期用藥，但在台灣健保無法給付藥品費用的情形下，建議自費繼續用藥；若病人不希望持續用藥，就應針對其復發風險予以分級，分析肝臟健康狀態、年齡以及病史，與病人討論停藥可行性。若病人有高復發風險仍選擇停藥，則需在停藥後積極與病人調整追蹤頻率，小心監測復發跡象。

3 停藥後： TDF（tenofovir disoproxil fumarate）與 ETV（entecavir）在停止用藥後的病毒與臨床肝炎復發模式不同，TDF 較易於停藥後前半年復發，也可能有較高的累積復發率；而 ETV 較易於停藥後後半年復發。目前不論是在 TDF 或 ETV 停藥後，皆建議臨床上常規的追蹤模式：病人停藥後的前 3 個月，需每個月回診抽血檢測，若前 3 個月狀態很穩定，之後改成每 3 個月回診追蹤一次。追蹤頻率會依據 ALT 數值、病毒量變化以及其他風險評估來調整。B 肝復發的病程相當迅速，可能數天內就達不可逆狀態，所以需要醫病密切合作，甚至由個管師或研究助理介入協助追蹤，一旦出現明顯惡化病徵，不須等到定期回診，應立即就近諮詢專科醫師且接受 NAs 再治療。

4 選擇再治療的藥物：通常會參考病人過去的用藥紀錄而沿用，若先前使用的是較易產生抗藥性的 NAs，則會選擇改用高抗藥性屏障（drug resistance barrier）的 NAs；若有腎安全性疑慮、懷孕等特殊考量，就會考慮改用更適合的 NAs。

　　APASL 於 2021 年發表的指引中，為 B 肝治療停藥標準提出了建議。對於 HBeAg 陽性或陰性病人的停藥標準與過去指引差異不大，但更強調生物標記（biomarker）的角色，其中對於以 HBsAg 定量來選擇病人可否停藥以及後續追蹤計畫則有更多建議，APASL 指引建議 HBsAg < 100-150 IU/mL 的病人風險較低，因此可考慮停藥。不過須注意的是，根據個人臨床經驗，HBsAg < 100 IU/mL 的病人仍可能出現停藥後復發，目前比較明確的指標是治療至 HBsAg 消失，一旦 HBsAg 消失則停藥後復發風險會低到可忽略的程度。

　　儘管 APASL 指引中同時也有探討支持和反對停藥的臨床議題，但關於病人停藥條件、HBeAg 陽性或陰性、再治療時的血中 HBV DNA 量、是否有肝硬化、之後如何追蹤等建議，還是需要更多前瞻性研究來佐證。臨床上同時需針對病人個別條件制定追蹤計畫，考慮層面包含頻繁追蹤的可行性、B 肝復發或惡化時是否需調整追蹤頻率等。

• 慢性 B 型肝炎（chronic hepatitis B, CHB）病人使用 NAs 追蹤 10 年發現，CHB 病人 的 HBsAg 血清清除率（seroclearance）約 2.11%（95% CI, 1.54-2.88%）1。另外有研究發現 CHB 病人在使用 NAs 治療一段時間後，停用 NAs 更易於發生 HBsAg 陰轉 ^2,3。
• 然而，停用 NAs 需面對 B 肝復發的風險，研究顯示停用 ETV 或 TDF 1 年，63%（95% CI, 51-76%）病人會發生病毒復發，35%（95% CI, 31-39%）會發生臨床復發 4，可能進而導致嚴重併發症或死亡。因此在考慮停止 NAs 治療之前，更應謹慎評估相對風險。

　　CHB 病人在停用 NAs（例如 ETV 或 TDF）後追蹤 4 年，有 6.58% 病人發生嚴重肝炎復發； 0.63% 病人發生死亡； 0.79% 病人發生死亡或肝臟移植。有鑑於此，在停止 NAs 治療之前應謹慎評估停藥相關風險。

• 根據 2015 年世界衛生組織（WHO）統計，CHB 影響全球 2.57 億人，並造成 88.7 萬人死亡，是僅次於肝硬化與肝癌的重大健康議題。現有 NAs 與干擾素（peg-IFN）雖然可有效減少 CHB 病人肝臟惡化風險，卻無法完全治癒 B 肝。
• NAs 治療主要參考亞太肝病研究學會（APASL）、歐洲肝病研究學會（EASL）、美國肝病研究學會（AASLD）等國際指引：無肝硬化的 HBeAg(+) CHB 病人在完成至少 12 個月鞏固治療後，若達到 HBeAg 穩定陰轉且 HBV DNA 無檢出，可停止 NAs 治療。然而對於 HBeAg(-) CHB 病人停用 NAs 的時機，各指引的建議皆不同，其中 APASL 是唯一建議代償性肝硬化 CHB 病人可停藥並輔以詳盡監測計畫。
• 停止 NAs 可能會增加 CHB 病人發生肝臟相關不良事件的風險，因此 APASL 統整了最新的前瞻性試驗與大型世代研究，為 NAs 的停藥時機提供更明確的指引。

　　2021 APASL 指引對於 CHB 病人 NAs 停藥之建議，分別對 HBeAg (+) 與 HBeAg (-) 有無肝硬化的病人提出適當的停藥時機以及停藥後的監測指引；藉由嚴謹的停藥時機與停藥監測指引，以期降低停藥後因 B 肝復發而導致之肝失代償及死亡發生。