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Issue 2022/05



RACE

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Dear Health Care Professionals,

Gilead Sciences has always committed to drive innovation and improve patient lives and our ongoing focus is to advance viral hepatitis research, education and share best practices to achieve global elimination and cure. Undoubtedly, the RACE to beat viral hepatitis involves not only patients themselves, but the collaborative effort of the medical professionals, scientists, government and pharmaceutical industries. This monthly e-newsletter is a scientific platform for the Gilead Medical Affairs team to update you on recent advances and global innovative effort made to propel us to the next level. We hope it will spark up some interesting discussion among us.

Gilead Medical Affairs team


  • 台灣過去因病毒性肝炎而導致換肝的病人比例高，防治病毒性肝炎有效減少需接受肝臟移植的病人數量。
  • HBIG 併用 NAs 有效抑制移植後 B 肝復發或再感染，術後需定期監測病人的骨密度與腎功能變化。
  • 換肝病人腎功能惡化風險高，應選用腎安全性佳的 NAs 做為長期抗病毒治療藥物。

病毒性肝炎防治改變台灣肝臟移植適應症比例


　　台灣每年約有 500 位病人於各大醫學中心接受肝臟移植，高雄長庚醫院及中國醫藥大學附設醫院每年執行超過百例的肝臟移植；北區四大醫學中心：台大醫院、三軍總醫院、台北榮民總醫院，與林口長庚醫院，每年約各執行 40 - 80 例不等；中部彰化基督教醫院大約 40 - 60 例；成大醫院約 30 例；花蓮慈濟醫院約 15 - 20 例。萬芳醫院自 2021 年起也開始執行肝臟移植手術，目前已累積 2 例個案。

　　在台灣，肝臟移植的適應症包含病毒性肝炎、酒精性肝硬化、肝癌，以及非酒精性脂肪肝炎（nonalcoholic steatohepatitis, NASH）或非酒精性脂肪肝病（nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD）等，其中 B 型肝炎者約佔 60%；C 型肝炎者約佔 20 - 30%；酒精性肝硬化則佔 10% 左右。近年因病毒性肝炎防治的推廣，以及 B 肝、C 肝口服抗病毒藥物（nucleos(t)ide analogues, NAs; direct-acting antivirals, DAAs）的有效控制之下，由病毒性肝炎發展成末期肝病或肝癌而須換肝的人數逐漸減少，越來越多的肝臟移植病人是來自於酒精性肝硬化。至於肝癌病人仍可能有接受肝臟移植的需要，目前萬芳醫院的 2 例移植個案分別於 B 肝、C 肝治療期間發現肝癌，因肝功能受損且沒有其他有效的治療方式，最後施行肝臟移植手術。

HBIG 併用 NAs 為預防肝臟移植後 B 肝復發的有效策略


　　為預防肝臟移植後 B 肝復發，術前應盡可能降低病人體內病毒量。台灣多數 B 肝病人均有長期服用 NAs，移植前幾乎都可達到測不到病毒的標準。在移植手術進行時以及術後 1 年期間，也會持續定期施打 B 肝免疫球蛋白（hepatitis B immunoglobulin, HBIG），以清除血液循環中殘存的病毒。

　　除了給予 HBIG，B 肝病人在肝臟移植後也應終生服用 NAs 以預防 B 肝復發。在 HBIG 併用 NAs 的治療下，可將 B 肝復發或再感染的比例降至 < 5%。維持 HBIG 的抗體濃度在 50 - 500 IU/L 可降低 B 型肝炎復發的機率，個人目前實務上維持 HBIG 抗體濃度約 100 IU/L 以上。

肝臟移植病人需定期監測骨密度與腎功能指數


　　由於肝臟移植病人在術後需長期使用免疫抑制劑，例如類固醇、鈣調磷酸酶抑制劑（calcineurin inhibitors, CNIs）等，這些藥物可能導致骨質疏鬆，因此每年需檢測一次骨密度（bone mineral density, BMD）。

　　此外，肝臟移植病人中約 1/3 會發生腎功能異常，輕者 eGFR（estimated glomerular filtration rate）下降，嚴重者可能發生腎衰竭。病人常使用的免疫抑制劑與 CNIs 也帶有腎毒性而可能影響腎功能，因此定期監測腎功能變化對於肝臟移植病人來說同樣十分重要。除了每 3 個月檢測肌酸酐、eGFR、尿蛋白，每半年還需檢UACR（urine albumin to creatinine ratio），以及每年檢測一次 24 小時肌酸酐清除率（creatinine clearance rate, CCR）。

移植後通常會延續術前 B 肝用藥，如有 B 肝復發或腎安全性疑慮，則需考慮換藥


　　基於病人對藥物的反應，肝臟移植後的藥物治療主要會延續術前用藥。在過去所使用的 NAs 大多為 ETV（entecavir），近年來 TAF（tenofovir alafenamide）或 TDF（tenofovir disoproxil fumarate）的使用比例則持續增加。在肝臟移植後需調整 NAs 的情況可能有以下二種：

  • 病人換肝後延續移植前所使用的 NAs，若仍發生 B 肝復發就會立即改用其他 NAs。這種疑似抗藥性的情況雖不常見，但確實曾發生因 B 肝復發而更換 NAs 的案例。
  • 若病人在肝臟移植後發生腎功能損傷，其所使用的 NAs 如果有腎安全性疑慮則須調整劑量，此種狀況也會考慮改用腎臟安全性較佳的 NAs，例如 TAF。

　　至於病人常見的其他共病，例如高血糖、高血脂、高血壓，或甚至肝癌復發，通常較無須考慮調整 NAs 用藥。

總結


　　肝臟移植病人中約 1/3 會發生腎功能異常，且有 10% 會因腎衰竭而需再次進行腎臟移植，腎功能異常會導致肝臟移植的短期預後變差，以及影響病人的生活品質。在台灣，B 肝是導致換肝的主因之一，換肝後需終生服用 NAs 以預防 B 肝復發或再感染。考量換肝後通常會延續術前用藥，對於有腎功能異常的高風險族群或帶有慢性腎臟病（chronic kidney disease, CKD）的病人，起始治療時建議選用具有較高腎安全性的 NAs。

　　另一方面，移植病人在術後需長期服用抗排斥藥物，而許多免疫抑制劑都可能造成骨密度減少或具有腎毒性，因此不僅要定期監測病人的骨骼與腎臟功能變化，也應留意免疫抑制劑與 NAs 長期併用的安全性。

  • 不論是持續使用 TAF 或從 TDF 轉換為 TAF，併有 CKD 的原位肝臟移植慢性 B 肝病人，長期使用 TAF 能維持良好病毒抑制率且改善腎功能及骨密度。
  • 此結果支持 TAF 使用在原位肝臟移植的慢性 B 肝病人。

研究緣起


  • 慢性 B 型肝炎（chronic hepatitis B, CHB）是導致原位肝臟移植（orthotopic liver transplantation, OLT）的重要原因之一，且術後可能發生多種併發症，例如 CNIs 造成的腎毒性、骨質疏鬆等，因此 OLT 病人常需使用 TDF 來預防術後 B 肝病毒復發。
  • 肌酸酐清除率 ≥ 50 mL/min 的 CHB 病人無論有無代償性肝硬化，使用 TAF 48 週與 96 週的 HBV 抑制效果與 TDF 相近，並改善骨、腎安全性 1,2。
  • 先前研究已知，併有 CKD 的 OLT 病人自 TDF 轉換為 TAF 治療 48 週，能有效抑制 HBV 且骨、腎安全性優於持續使用 TDF 3。本篇研究旨在探討移植前確認感染 HBV 的 OLT 病人，於術後長期（4 年）使用 TAF 與 TDF 相比的安全性和療效。

References: 1. Lampertico P, et al. J Hepatol. 2020;73:S67-S68. 2. Lampertico P, et al. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2020;5:441-53. 3. Gane EJ, et al. AASLD 2018, poster 1225.

研究設計


  • 一項前瞻性第 2 期臨床試驗納入 51 位併有 CKD 且 OLT 的 CHB 病人（包含代償性肝硬化病人）*，1 比 1 隨機分配為持續使用 TDF 治療組或是 TAF 25 mg QD 治療組。48 週後進入開放標籤延伸試驗（OLE），2 組病人均使用 TAF 25 mg QD 治療至 192 週。
研究圖表
  • 療效試驗終點：HBV DNA < 20 IU/mL
  • 次要安全性終點：嚴重不良事件（SAEs）比例、腎功能指數（eGFRCKD-EPI）與髖骨 / 脊椎骨密度（BMD）的變化
  • 所有受試者的 HBV DNA 濃度均低於 20 IU/mL， OLT 術後中位時間為 9 年，約八成受試者有服用 CNIs ，僅少數 1 - 2 位病人有多器官移植或曾發生器官排斥。其他基線期特徵如下：
研究圖表

關鍵結果


治療 192 週，全數受試者皆能有效抑制 HBV，且安全性良好

  • 全數受試者的 HBV DNA 濃度均低於 20 IU/mL，且有 1 位持續使用 TAF 的病人出現 HBeAg 血清陰轉。
  • 均無受試者發生第 3 - 4 級 AEs，且 SAEs 均與 TAF 或 TDF 治療無關。

TAF 的腎安全性佳，自 TDF 轉換為 TAF 的病人腎功能可長期維持穩定

  • 在隨機分配期（48 週），TAF 治療組的 eGFR 獲得改善 。兩組病人的 eGFR 都在進入 OLE 使用 TAF 治療後，穩定維持至 192 週（圖一）。

圖一、192 週療程中，持續使用 TAF 組與 TDF 轉換為 TAF 組的 eGFR 變化

研究圖表
  • 治療第 192 週，持續使用 TAF 組與 TDF 轉換為 TAF 組的病人，在 2 項腎臟近曲小管功能指標 - Urine RBP:Creatinine 和 β2M:Creatinine 的變化均相似 （圖二）。

圖二、192 週療程中，持續使用 TAF 組與 TDF 轉換為 TAF 組的腎臟近曲小管功能變化

研究圖表

TAF 骨安全性佳，不同腎功能病人在長期使用 TAF 後，BMD 都能獲得改善

  • 在隨機分配期（48 週），TAF 治療組的 BMD 改善幅度高於 TDF 治療組。TDF 治療組病人在改用 TAF 治療，於第 192 週時也觀察到 BMD 獲得改善 （圖三）。

圖三、第 48 週與 192 週時，持續使用 TAF 與從 TDF 轉換為 TAF 的 BMD 變化

研究圖表
  • 相較於基線期 eGFRCKD-EPI ≥ 50 mL/min/1.73 m2 的病人，基線期 eGFRCKD-EPI < 50 mL/min/1.73 m2 的病人以 TDF 治療 48 週後，BMD 減少幅度較多；而 TAF 治療組則無論基線期 eGFRCKD-EPI 如何，BMD 增加幅度都相近。
  • 在第 192 週時，持續使用 TAF 的病人不論基線期腎功能如何，BMD 均有所改善；自 TDF 轉換為 TAF 的病人則在進入 OLE 後 BMD 才獲得改善 （圖四）。

圖四、持續使用 TAF 或自 TDF 改用 TAF 於第 48 週、192 週的 BMD 變化： 根據不同基線期腎功能區分

研究圖表

總結


　　併有 CKD 的 OLT 慢性 B 肝病人長期使用 TAF 能有效預防 HBV 免於病毒復發，也有良好的骨、腎安全性；且持續使用 TAF 與從 TDF 轉換兩組別，在 OLE 期間的安全性也相當。

AEs, adverse events; ALT, alanine aminotransferase; β2M, β2-macroglobulin; BMD, bone mineral density; BMI, body mass index; CHB, chronic hepatitis B; CKD, chronic kidney disease; CNI, calcineurin inhibitor; DNA, deoxynucleic acid; eGFR, estimated glomerular filtration rate; eGFRCG, eGFR by Cockcroft and Gault equation; eGFRCKD-EPI, eGFR by CKD epidemiology collaboration; HBeAg, hepatitis B e antigen; HBIG, hepatitis B immunoglobulin; HBsAg, hepatitis B surface antigen; HBV, hepatitis B virus; IU, international unit; LLOQ, lower limit of quantitation; OLE, open-label extension; OLT, orthotopic liver transplantation; Q, quatile; QD, once daily; RBP, retinol-binding protein; SAEs, serious adverse events; TAF, tenofovir alafenamide; TDF, tenofovir disoproxil fumarate; ULN, upper limit of normal; vs., versus.

  • 肝臟移植病人在術後有較高風險併發 CKD，長期使用 NAs 預防 HBV 復發時，需評估對病人腎功能的影響。
  • TAF 治療不影響肝臟移植病人的 CKD 分期，eGFR 變化也較 TDF 或 ETV 治療組穩定。

PubMed 連結

研究緣起


  • 約 20% 肝臟移植（liver transplant, LT）病人在術後 5 年會併發 CKD，主要是由於使用具腎毒性的免疫抑制藥物所導致。
  • 過去在非移植病人的研究已證實，TAF 比 TDF 有更佳的腎安全性，然而 在 LT 病人的研究數據仍相當有限。本研究旨在探討 CHB 病人在接受 anti-HBc (+) 的肝臟移植後，為預防 HBV 復發或再感染，而使用 TAF、TDF 或 ETV治療對病人腎功能的影響。

研究設計


  • 由美國、新加坡以及日本 5 家醫學中心執行的一項回溯性世代研究，納入 2005 年至 2020 年間 298 位接受 TAF、TDF 或 ETV 單方藥物治療的 LT 病人；排除追蹤期小於 12 個月、基線期資料缺失以及併有其他病毒感染的病人。

主要療效指標：以 CKD 分期與 eGFR 指標，評估病人自基線期至追蹤 24 個月的腎功能變化。

  • 依病人所使用的 NAs 進行分組，各組基線期特徵如下：
研究圖表

關鍵結果


LT 病人接受 TAF 或 TDF 治療 24 個月，不影響 CKD 分期

  • 相較於 TDF 組與 ETV 組，TAF 組病人在基線期的輕度及中重度 CKD 的比例最多（CKD 第 2 期：42.86%；CKD 第 3 - 5 期：42.86%）。
  • 24 個月的追蹤顯示，TAF 組與 TDF 組的 CKD 期別相較於基線期無明顯變化；ETV 組則有惡化趨勢（CKD 第 1 期：35.6% vs. 18.2%,P = 0.002；CKD 第 2 期：32.6% vs. 49.6%, P = 0.006 ）表一。

表一、 LT 病人接受 NAs 治療並追蹤 24 個月，CKD 人數比例相較於基線期的變化

研究圖表

和 TDF、ETV 相比，LT 病人的 eGFR 在 TAF 治療 24 個月期間較為穩定

  • TAF 組病人的年紀高於另外 2 治療組（ 60.61 ± 11.09 歲），高血壓共病比例也最高（66.07%），基線期平均 eGFR 則是 3 組之中最低（64.73 ± 25.09 mL/min/1.73 m2）。
  • 追蹤 24 個月，3 個治療組病人的平均 eGFR 之間沒有明顯差異（P = 0.15），然而 TAF 組的平均未調整 eGFR 數值，相對於基線值減少幅度較 TDF 組或 ETV 組小（TAF 組：1.46 mL/min/1.73 m2；TDF 組：2.97 mL/min/1.73 m2；ETV 組：4.57 mL/min/1.73 m2 ）（表二）。

表二、追蹤 12、24 個月，各 NAs 治療組 LT 病人的 eGFR 數值

研究圖表

總結


　　此多國多中心研究發現 LT 病人使用不同的 NAs，在追蹤 24 個月期間， TAF 組的 CKD 各分期的人數比例沒有顯著變化，eGFR 降低幅度也較 TDF 組和 ETV 組小。

ALT, alanine aminotransferase; anti-HBc, HBV core antibody; CHB, chronic hepatitis B; CKD, chronic kidney disease; DNA, deoxynucleic acid; eGFR, estimated glomerular filtration rate; ETV, entecavir; HBV, hepatitis B virus; LT, liver transplantation; NAs, nucleos(t)ide analogues; TAF, tenofovir alafenamide; TDF, tenofovir disoproxil fumarate; ULN, upper limit of normal; vs., versus.

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