TAF 不影響骨、腎與相關共病，治療高齡 B 肝病人安全性佳

Issue 2022/04

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Dear Health Care Professionals,

Gilead Sciences has always committed to drive innovation and improve patient lives and our ongoing focus is to advance viral hepatitis research, education and share best practices to achieve global elimination and cure. Undoubtedly, the RACE to beat viral hepatitis involves not only patients themselves, but the collaborative effort of the medical professionals, scientists, government and pharmaceutical industries. This monthly e-newsletter is a scientific platform for the Gilead Medical Affairs team to update you on recent advances and global innovative effort made to propel us to the next level. We hope it will spark up some interesting discussion among us.

Gilead Medical Affairs team

大師觀點

DAAs 治療 C 型肝炎成功率高，肝硬化病人仍應定期監測

專訪余明隆教授 / 高雄醫學大學附設中和紀念醫院肝膽胰內科

簡化 C 肝治療監測搭配 SOF/VEL 治療方案治療成功率高，應可適用於台灣 C 肝病人，但臨床上仍須遵循現行健保規範。
透過衛教增加病人服藥順從性，可增加 C 肝治療成功率，治癒後須定期檢查是否有肝癌發生。
DAAs 治療 C 肝安全性高，使用時須留意病人共病藥物可能產生的藥物交互作用。

簡化 C 肝治療追蹤監測方案治療成功率高，臨床處置需符合健保規範

　　近年來 C 肝全口服抗病毒藥物（direct-acting antivirals, DAAs）陸續上市，只需服用 3 至 6 個月，治癒率可達九成以上。基於 SOF/VEL（sofosbuvir / velpatasvir）的高 C 肝治癒率與用藥方便性，MINMON 試驗即針對 HCV 感染且未曾接受治療的病人，採用簡化的 C 肝治療追蹤、監測方案。試驗結果顯示，C 肝病人接受 SOF/VEL 的簡化療程，治療成功率仍高達 95%。

　　簡化治療方案再次驗證了 SOF/VEL 對 C 肝治療安全有效又便利，不過值得注意的是，在台灣 C 肝病人的檢測與治療，仍應遵循健保規範。

健保明確規範 C 肝的治療與監測，肝臟超音波有助於了解肝硬化或肝癌狀態

　　根據健保「C 型肝炎全口服新藥健保給付執行計畫」，DAAs 的給付條件主要為血中 HCV RNA 陽性，即可接受治療。而在治療 C 型肝炎前須進行的基本評估項目包括：anti-HCV、HCV RNA、HCV 基因型、全血細胞計數（complete blood count, CBC）、肝臟指數、肝臟是否有代償不良、肝纖維化狀況（FIB-4、APRI、FibroScan）、是否有肝硬化或肝癌、腎功能，以及是否共同感染 HBV 或 HIV。其中肝臟超音波的檢測有其必要性，臨床上常有案例是肝臟指數正常但已經罹患肝癌，因此理想情況是病人在 DAAs 治療前 3 到 6 個月內曾接受肝臟超音波檢查，否則就須在開始治療前或治療過程中進行評估。

　　目前健保已開放非肝膽腸胃專科醫師處方 DAAs，但同樣也須遵循上述檢測規範。醫師每次開藥以 4 週為限，前 8 週宜每次處方 2 週藥量。前 4 週每 2 週追蹤一次，以觀察病人用藥反應，並於療程結束時及治療結束後 12 週追蹤病毒量。

提升 C 肝治療成功率及預防發展為肝細胞癌之原則

　　導致 C 肝治療失敗的最主要原因是病人沒有按照醫囑服藥（服藥順從率 < 80%），其他因素包括基因型第 3 型、肝臟失代償、HIV 病人或是併有肝癌。關於服藥順從性，目前仍缺乏與本土病人服藥順從率低相關因素的研究，其他的研究則顯示藥物毒癮者、接受 methadone 治療的病人服藥遵從性較差。對於容易治療失敗的病人，可以透過衛教提升病人對醫囑的遵從度。此外，HIV 病人的治療效果較差，然而目前無其他方式可增加治癒率。針對活動性肝癌病人，若肝癌可施行根除性治療，則建議先治療好肝癌，再治療 C 型肝炎。

　　慢性 C 肝病人有近兩成在 20 年後會產生肝硬化；進一步發展成肝癌的機率則為每年 1% - 4%。C 肝治療成功可以降低但無法完全杜絕肝癌的發生，後續仍應依病人狀況安排定期檢查。一般來說，病人若為肝纖維化 3 – 4 期，或是肝纖維化 1 – 2 期合併 B 型肝炎、糖尿病或肝炎家族史，應至少每 6 個月進行抽血及超音波檢查；至於肝纖維化 0 – 1 期的病人，建議以 3 年追蹤一次做為例行健康檢查項目為宜。

　　DAAs 的安全性高，基本上共病不會造成治療上的阻礙，但治療共病的藥物可能導致的交互作用則必須多加考量，例如治療心律不整、高血脂、高血壓或 HIV 感染的藥物。

總結

　　MINMON 試驗的結果顯示，不論是未曾接受治療的病人，或是難治型病人（基因型第 3 型、遵醫囑性差、藥物成癮、肝硬化），SOF/VEL 在 C 肝治療成功率都相當高。學理上，MINMON 試驗的簡化策略對於台灣的 C 肝病人應是可行的，但臨床上仍受限於現行健保規範，例如無法免除病毒基因型檢測。在處方藥物時，不建議一開始給予整個療程的藥量；治療前、後的追蹤評估亦無法免除。倘若未來健保給付規範有所鬆綁，簡化策略除了有助於提早達成 C 肝滅除的目標，更能嘉惠偏遠地區治療與追蹤不便的特定病人族群。

文獻導讀

採用最簡化 C 肝治療監測方案（MINMON），SOF/VEL 的療效與安全性不受影響

Adapted from Solomon SS, et al. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2022;7:307-17.

最簡化 C 肝治療監測方案（MINMON）為開放標籤、單一組別的跨國第 4 期臨床試驗，證實 SOF/VEL 的 C 肝治癒率可達 95%，與真實世界中標準監測下的數據相當。
遠端追蹤治療的成效佳，97% 的病人對 SOF/VEL 服藥順從性良好。
少數非計畫性返診以及出現 SAEs 的病人，皆與試驗藥物無關。

PubMed 連結

研究緣起

世界衛生組織（WHO）估計全球約有 5 千 8 百萬名慢性 C 肝病人，其中至少需九成確診且八成接受治療，才能達成 2030 年滅除 C 肝的目標。
管全口服抗病毒藥物（DAAs）已普遍用於 C 肝治療，然而醫療資源的取得、疾病診斷與治療監測的費用，仍是推行 C 肝治療的主要障礙。
有八成以上的慢性 C 肝病人處於中低收入國家，因此減少診斷前的檢測或治療期間追蹤所需的費用，將有助於 C 肝防治。

研究設計

愛滋病臨床試驗委員會（ACTG）所執行的 MINMON 研究，是一項開放標籤、單一組別的跨國第 4 期臨床試驗，目的在評估將追蹤監測降至最少的情況下，SOF/VEL 固定劑量複方（400/100 mg）治療 12 週後的療效與安全性。

主要療效指標：第 24 週的持續病毒學反應（SVR）
主要安全性指標：嚴重不良反應（SAEs）發生率

位於巴西、南非、泰國、烏干達和美國 5 國內共 38 間取得美國國家衛生研究院愛滋病部門（DAIDS）認證的 ACTG 臨床研究機構，於 2018 年 10 月至 2019 年 7 月之間納入 399 位 18 歲以上未曾治療的活動性 C 肝感染者，其基線期特徵如下：

年齡中位數

47 ± 10 歲

中位 HCV RNA 濃度

6.1 ± 0.5 log10IU/mL

併有 HIV 感染

42%

代償性肝硬化

9%

性別

男性：65%
女性：35%

人種

白人：25%
亞裔：28%
其他：9%

黑人：14%
拉丁裔：24%

HCV 基因型

GT1a：44%
GT2：7%
GT4：7%
GT6：3%
未知：1%

GT1b：18%
GT3：20%
GT5：1%
GT7：< 1%

物質濫用

藥物成癮：14%
酒精成癮：40%
吸菸成癮：35%

關鍵結果

SOF/VEL 治療 C 肝的整體 SVR 達 95%

95% 病人達到 SVR，與大型試驗結果（95-99%）相近。各次族群成功治癒比例如圖一。

圖一、整體與各次族群病人達到 SVR 的比例

遠端追蹤病人成功率高，對 SOF/VEL 的服藥順從性良好

治療第 4 週與第 22 週的遠端追蹤成功率分別為 99%、84%。
89% 病人自我回報服藥順從性為 100%。

99.5% 病人至少有一次遠端追蹤

97% 病人的服藥順從性良好（> 90%）

少數因非計畫性返診以及出現 SAEs 的病人，皆與試驗藥物無關

有 4%（15/399）的病人非計畫性返診，其中 3 位是因不良反應（AEs）回診，但皆與試驗藥物無關。
有 4%（14/397）的病人發生至少一起 SAEs，其中 5 位於 C 肝治療期間發生，皆未導致治療中斷或死亡（表一）。
治療期間與 SOF/VEL 相關的 AEs 為：腹瀉、頭痛、疲勞和脹氣。

表一、非計畫性返診以及發生 AEs 或 SAEs 的病人數

少數未達 SVR 的病人有第 3 型 HCV 感染、肝硬化、
服藥順從性不佳與藥物濫用等問題

20 位未達 SVR 的病人之中，6 位為第 3 型 HCV 感染；4 位有代償性肝硬化；2 位服藥順從性 < 90%；3 位有藥物濫用問題。

總結

　　由於全基因型 DAAs 展現了優越的 C 肝療效，WHO、美國肝病研究學會（AASLD）和歐洲肝病研究學會（EASL）的治療指引中，都積極減化特定族群的治療策略，以加速達成滅除 C 肝的目標。

　　此一全球性的大規模試驗結果證實，SOF/VEL 搭配簡化治療的安全性及有效性皆和真實世界中標準治療監測方式下的數據相當。MINMON 監測方案未在治療前診斷進行 HCV 基因分型，未做肝臟超音波，僅使用 FIB-4 判斷病人的肝硬化程度，使得此方案得以在不同層級的醫療機構施行，將有益於中低收入國家的 C 肝防治。

AASLD, American Association for the Study of Liver Diseases; ACTG, The AIDS Clinical Trials Group; AE, adverse events; AIDS, acquired immune deficiency syndrome; CI, confidence interval; APRI, aspartate aminotransferase to platelet ratio index; DAAs, direct-acting antivirals; DAIDS, National Institutes of Health Division of AIDS; EASL, The European Association for the Study of the Liver; FIB-4, Fibrosis-4; GT, genotype; HCV, hepatitis C virus; HIV, human immunodeficiency virus; IU, international unit; MINMON, minimal monitoring; RBV, ribavirin; RNA, ribonucleic acid; SAEs, serious adverse events; SOF, sofosbuvir; SVR, sustained virological response; VEL, velpatasvir; WHO, World Health Organization.

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