TAF 對血脂與心血管風險沒有明顯影響且對於中高齡的患者為方便的治療選擇

Issue 2022/01

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Gilead Medical Affairs team

大師觀點

中高齡 B 肝病人之藥物治療首重安全與方便性

TAF 對血脂與心血管風險沒有明顯影響且對於中高齡的患者為方便的治療選擇

專訪劉俊人主任 / 台大醫院肝炎研究中心

慢性 B 肝病人逐漸高齡化，半數以上併有其他慢性疾病，需一併納入治療考量。
第三期臨床數據顯示，TAF 不影響 B 肝病人的血脂參數，也不會影響長期心血管風險。
中高齡 B 肝病人的用藥考量以安全與方便性為主，有良好的服藥順從性才能達到預期療效。

慢性 B 肝感染族群日益高齡化，治療時需考量其他共病

　　台灣自民國 76 年起全面接種 B 肝疫苗後，時至今年，B 肝盛行率在 35 歲以下族群已低於 1%，然而在 35 歲以上族群依然相當高，達 15 - 20%，此一年齡層也是台灣目前 B 肝帶原的主要族群。

　　隨著病人年齡的增長，各種代謝疾病、心血管疾病會逐漸浮現。據估計，40 歲以上的 B 肝帶原者中，併有高血壓、高血脂的比例約為 20 - 30%，若再加上糖尿病族群，則超過半數以上的 B 肝帶原者都同時帶有其他慢性疾病，此種高比例共病的情況也會影響 B 肝治療的用藥選擇。

長期追蹤的大型臨床試驗證實 TAF 對血脂沒有明顯影響

　　不同的 B 肝口服抗病毒藥物（nucleos[t]ide analogue, NA）對於血脂影響不盡相同。之前研究文獻顯示 TDF（tenofovir disoproxil fumarate）在慢性 B 肝或是 HIV 病人有造成血脂降低的現象。

　　本期介紹的 2 項第三期臨床試驗 ─ 108（GS-US-320-0108）與 110（GS-US-320- 0110）提供了大型、長期追蹤的證據，發現 TDF 具有降低總膽固醇（total cholesterol, TC）、低密度脂蛋白膽固醇（low-density lipoprotein cholesterol, LDL-C）的傾向，而 TAF（tenofovir alafenamide）對於血脂則沒有顯著的影響。

　　本期另外介紹 2 篇中國的真實世界數據也顯示，未曾使用其它 NAs 的病人直接接受 TAF 治療，以及從 ETV（entecavir）轉換至 TAF 治療的病人，血脂參數並無明顯變化。推測臨床上遇到少數個案在使用 TAF 後血脂升高的原因，可能是從 TDF 轉換為 TAF 後，失去 TDF 降低血脂的效果所導致，並非因為 TAF 治療而導致血脂增加。

　　NAs 對血脂的影響是否會連帶改變心血管風險，也是臨床上值得注意之處。根據 108 與 110 兩項試驗結果，無論是使用 TDF 或 TAF，在 10 年 ASCVD（atherosclerotic cardiovascular disease）風險評估方面並沒有明顯差異。因此，對於有心血管高風險的 B 肝病人，其治療可搭配降血脂藥物。儘管目前沒有觀察到 TDF 或 TAF 對於心血管風險的影響，但仍需長期追蹤研究的驗證。

共病考量面向多，中高齡病人的服藥順從性是關鍵

　　治療 B 肝時，不僅要注意是否會對其他慢性疾病造成影響，中高齡病人在治療慢性疾病的同時，是否會影響 B 肝也同樣重要。治療 B 肝、高血壓、心血管疾病、糖尿病的藥物種類、劑量與用藥方式均有所不同，臨床上除了要注意藥物之間是否有交互作用，用藥方便性更是影響中高齡病人服藥順從性的重要關鍵。

　中高齡病人常有健忘、癡呆、服藥不便需要家人照顧等情形，用藥方式越複雜，越會增加病人在服藥上的困難，導致用藥配合度降低，使得疾病的控制程度變差，不利於 B 肝的長期追蹤與治療。

　以口服藥物而言，最佳的用藥方式為 1 天 1 次，餐前或餐後服藥皆可，且不需隨著病程或是慢性腎病損傷程度而調整劑量。選擇具有上述用藥方便性的 NAs，有助於增加病人的服藥順從性，病人因此可維持良好的用藥習慣，進而減少病人返診的頻率。

總結

　　一般來說，治療 B 肝無須監測病人的血脂參數，對於已知有血脂異常或是心血管高風險的病人，則會定期監測，約半年至 1 年監測 1 次。若發現血脂受到 NAs 治療的影響，監測頻率應隨之增加。TAF 擁有臨床證據，證實不會影響 B 肝病人的血脂與心血管風險，更增添了醫師處方的信心。

　　中高齡的 B 肝病人除了常見的血脂、心血管風險之外，還可能有其他共病，例如：風濕免疫疾病、癌症、免疫力低下、腎功能不良等相當多種，B 肝治療藥物的選擇應當基於：不要太複雜、安全有效、追蹤簡單、服用方便等原則，以增加病人的服藥順從性，進而達到預期的療效。

文獻導讀

本篇彙整 108 及 110 兩項第三期試驗，利用 ASCVD 分數估算慢性 B 肝病人 10 年心血管疾病的發病風險，並探討以 TAF 和 TDF 治療時，血脂及其他代謝參數的差異是否會影響心血管疾病風險。
結果顯示 TAF 或 TDF 治療 2 年後，TDF 具有降低各項血脂參數的現象，TAF 則無明顯影響；病人在使用兩者藥物治療前後的 10 年 ASCVD 風險變化也無顯著差異。

研究緣起

TAF 為 tenofovir 的前驅藥，與 TDF 相比，TAF 在血漿中的穩定性更高，根據臨床試驗的結果，其病毒抑制效果與 TDF 相當，但對於腎功能與骨密度的安全性則有顯著改善。
慢性 B 型肝炎的口服抗病毒藥物對於 B 肝病人的血脂、其他代謝參數，以及病人的心血管風險是否有影響，目前尚無明確的結論。
過去以 TDF 或 TAF 治療 HIV 病人時，TDF 會降低血脂參數；TAF 則無明顯影響。本研究目的在探討以 TAF 或 TDF 治療慢性 B 肝病人，血脂參數［TC、LDL-C、HDL-C（high- density lipoprotein cholesterol）、TG（triglyceride）、TC:HDL-C］及其他代謝參數的差異是否會影響病人長期的心血管疾病風險。

研究設計

2 項第三期隨機分組、雙盲對照型臨床試驗，試驗 108 與試驗 110，皆納入 HBV DNA ≥ 2000 IU/mL，男性 ALT（alanine aminotransferase）> 60 U/L，女性 ALT > 38 U/L，eGFR ≥ 50 mL/min，且無證據顯示有肝細胞癌的慢性 B 肝病人。試驗 108 共納入 579 位 HBeAg(-) 病人；試驗 110 則納入1,053 位 HBeAg(+) 病人。
病人依照 HBV DNA 濃度與是否曾經接受治療分層，進行隨機分組（2:1），分別接受 TAF 25 mg QD 或 TDF 300 mg QD 治療（圖一）。

本篇分析的研究終點為兩試驗中年齡 40-79 歲且無心血管疾病的病人，以 TAF 或 TDF 治療 96 週後，10 年的 ASCVD 發病風險相較於基線期的變化；以及符合降血脂藥物治療條件的病人比例。

關鍵結果

試驗 108 與試驗 110 兩組受試者的整體基線期資料與特性分布：
- 年齡中位數為 50 歲，85% 為亞洲人，平均 BMI 為 24.8 kg/m2。
- 52% 受試者為 HBeAg(+)，平均 HBV DNA 為 6.6 log10 IU/mL，中位 ALT 濃度為 78 U/L。
- 15% 的受試者有肝硬化病史。有高血壓、糖尿病、血脂代謝異常或心血管疾病的比例分別為 20%、10%、13% 及 4%。
主要研究成果：
- TAF 組和 TDF 組病人在基線期 10 年的 ASCVD 風險相當。
- 治療 96 週後，TAF 組和 TDF 組 10 年的 ASCVD 風險相較於基線期的變化並無顯著差異（表一）。

10 年的 ASCVD 風險分布：
- 無論以中等風險（7.5%）或高風險（20%）來劃分，以 TAF 或 TDF 治療的受試者在基線期 10 年的 ASCVD 風險分布相似。
- 治療 96 週後，TAF 組和 TDF 組在 ASCVD 風險等級的變化上無顯著差異（表二）。

根據新版美國心臟醫學會（American Heart Association）的指引，治療前後符合降血脂藥物治療條件的病人比例變化：
- TAF 組與 TDF 組分別有 19% 與 15% 的病人符合任一使用降血脂藥物的治療條件（表三）。
- 在試驗中符合新版美國心臟醫學會降血脂藥物治療條件的慢性 B 肝病人，TAF 組與 TDF 組的病人實際接受治療的比例無統計差異（TAF: 5% vs TDF: 0%; P = 1.00）。

總結

　　此研究分析試驗 108 與試驗 110 的數據，直接比較 TAF 和 TDF 對慢性 B 肝病人血脂參數與 10 年 ASCVD 發病風險的影響。在為期 2 年的治療中觀察到 TDF 有降低血脂的現象，TAF 則沒有明顯影響，然而兩種藥物皆沒有顯著影響病人長期 ASCVD 發病風險，未來仍需更長期的研究來驗證此結果。

文獻導讀

2 篇中國的回溯性研究顯示，使用 TAF 治療慢性 B 肝病人 24 週以上，安全性良好且不影響血脂參數。
使用 ETV 但未達療效的慢性 B 肝病人，轉換為 TAF 治療 24 週，逾 8 成病人可達到病毒學反應；未曾接受 NA 治療的病人以 TAF 治療 48 週後，近 7 成病人可達到完全病毒學反應。
TAF 可有效抑制病毒，使多數慢性 B 肝病人的肝功能逐漸恢復正常，肝硬化程度降低，腎功能維持穩定，血脂也沒有明顯變化。

PubMed 連結

研究緣起

根據第三期臨床試驗的結果，相較於 TDF，TAF 具同等抗病毒療效，且對腎功能與骨質密度的影響較低。美國肝病研究學會（American Association for Study of Liver Disease）和歐洲肝臟研究學會（European Association for the Study of the Liver）治療指引均已將 TAF 列入預防與治療慢性 B 肝的第一線用藥。
中國 2019 年版的治療指引建議將口服抗病毒藥物的適應症擴展到 HBV DNA 陽性、ALT 過高、或是 ALT 正常但具有較高肝癌發生風險或肝組織切片顯示有發炎及纖維化的病人，並強調應選擇強效且低抗藥性的藥物做為起始治療，例如：ETV、TDF 或 TAF。因此 Chen P 等人於 2021 年發表 TAF 用在未曾使用 NA 治療的慢性 B 型病人之研究報告。
另一方面，對於曾接受 ETV 單方治療而未達最佳療效的病人，目前尚無充分的研究結果據以提出治療建議。因此 Yan D 等人比較了繼續使用 ETV 或轉換為 TAF 的療效差別，並在亞太肝臟研究學會（The Asia Pacific Association for the Study of the Liver）2021 年會中發表。
上述兩項中國的研究除了探討 TAF 治療慢性 B 肝的療效與安全性，也分析了血脂參數變化。

研究設計與關鍵結果

Yan D 等人的單一中心回溯性世代研究：
- 納入 18 歲以上曾接受 ETV 單方治療 1 年以上而未達最佳療效的慢性 B 型肝炎病人，排除曾有 HBV 基因型抗藥性、無法配合回診或規律服藥、有惡性腫瘤者。
- 繼續使用 ETV（n = 395）或轉換為 TAF（n = 104）的病人，於第 12 及 24 週測定 HBV DNA、肝功能及各項血脂參數。兩組病人於基線期的條件相當，唯 TAF 組平均年齡較大（46.1 vs 41.7, P = 0.003）。
- 治療 12 週後，TAF 組和 ETV 組分別有 41.8% 及 8.0% 達到病毒學反應（P < 0.001）；24 週後達到病毒學反應的病人比例分別為 79.4% 及 9.1%（P < 0.001）（圖一）。TAF 組在 12 與 24 週時，肝指數正常的病人比例也明顯高於 ETV 組。
- 31 位從 ETV 轉換為 TAF 治療的病人有完整血脂檢測數據，從中可看出先前使用 ETV 治療的病人改用 TAF 治療 24 週後，TG、TC、LDL-C、HDL-C 等各項血脂參數皆無顯著變化（表一）。

Chen P 等人的單一中心回溯性研究：
- 納入未曾接受 NA 治療、LSM（liver stiffness measurement）檢查顯示為纖維化但 ALT 正常的慢性 B 肝病人。排除其他肝炎病毒感染、酒精性肝病、藥物引發的肝損傷或其他自體免疫肝病、懷孕或授乳婦女、失代償性肝硬化、肝細胞癌及肝臟衰竭病人。
- 給予 TAF 25 mg QD，並於治療 24 及 48 週時進行評估。
- 治療 24 週且有完整追蹤數據者（n = 61）中，73.8% 為 HBeAg(+)，11.5% 有肝硬化，65.6% ALT 濃度異常，基線期平均 ALT 為 188.17 ± 97.71 U/L，平均 HBV DNA 為 5.49 log10 IU/mL，平均 HBsAg 為 3.59 log10 IU/mL。
- 有 42 人完成 48 週追蹤，其中 35 人為 HBeAg(+)。
- 治療 48 週後，病人 HBV DNA 與 HBsAg 濃度相較基線值明顯降低（圖二）。近 7 成病人達到完全病毒學反應，9 成以上病人 ALT 濃度正常。8.57% 的病人達到 HBeAg 血清陰轉，與 TAF 的國際第三期臨床試驗（試驗 110）結果相近（約 10% HBeAg 血清陰轉）。LSM 也較基線期改善（13.00 kPa 降至 8.66 kPa）（圖三）。
- TAF 治療前後的脂肪肝指數 CAP（controlled attenuation parameter）、血脂參數（TG、TC、LDL‑C）（圖四）、腎功能指數（eGFR）皆無顯著變化。

總結

　　2 份中國的治療成果報告顯示，不論是未曾接受 NA 治療或已使用 ETV 治療一年以上療效不足的慢性 B 肝病人，以 TAF 治療半年以上，多數病人可達到病毒學反應，且肝功能指數逐漸恢復正常。在 TAF 治療期間，並未觀察到病人的各項血脂參數出現明顯變化，對腎功能亦無不良影響。此 2 份中國慢性 B 肝病人使用 TAF 的初步成果，證實了 TAF 長期治療的效果與安全性。

References: 1. Fung S, et al. AASLD 2021. Poster #771; 2. Yan D, Yang R. APASL 2021. ID:16961; 3. Chen P, et al. Exp Ther Med. 2021;22(5): 1325.

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