健保 DAAs 新藥救援投手上場，增進 C 肝再治療的預期效益

Issue 2021/12

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Gilead Medical Affairs team

大師觀點

健保 DAAs 新藥救援投手上場，增進 C 肝再治療的預期效益

專訪黃釧峰主任 / 高雄醫學大學附設中和紀念醫院肝膽胰內科

使用 DAAs 治療 C 肝成功率約為 97%，約 3% 治療失敗的患者需釐清失敗因素後，給予再治療藥物的建議。
健保新給付 SVV 再治療，對頑強 C 肝病毒造成的治療失敗，可望提升治療的成功率。
使用 SVV 再治療時，應留意病患的肝功能情形以及潛在的 DDIs。至於針對極困難治療族群併用 RBV 是否能提升 SVV 的治癒率，尚待更多研究探討。

歸納台灣真實世界數據，找出 C 肝治療失敗關鍵

　　自 2017 年 C 肝全口服直接抗病毒藥物（direct-acting antiviral agents, DAAs）納入台灣健保給付以來，已有超過 12 萬名的 C 肝患者受惠，治療成功率高達 97%。然而，仍有 3-4 千名（約佔 3%）的 C 肝患者面臨治療失敗，而有再治療的需求。

　　根據台灣肝臟研究學會（Taiwan Association for the Study of the Liver, TASL）的分析數據顯示，C 肝治療失敗的主要原因，可歸納為以下五點 ¹：

（1）曾接受早期低效能 DAAs 的治療
（2）服藥順從性較差（< 60%）
（3）HCV 病毒量過高（> 6,000,000 IU/mL）
（4）具活動型肝癌（active hepatocellular carcinoma, HCC）
（5）具失代償性肝硬化（decompensated liver cirrhosis）

釐清 C 肝病患治療失敗的原因後，給予再治療藥物的建議

　　對於 C 肝治療失敗患者，需先排除再次感染者，並釐清治療失敗的原因後，再給予 DAAs 用藥建議。舉例來說，若患者第一次治療失敗是因藥物副作用導致順從性較差，於再治療時應避免處方相同成分藥物；若患者是因用藥觀念不佳而未完成療程，則需予以衛教，提升正確用藥觀念。另一方面，針對反覆感染的高風險族群，除了藥物治療外，搭配衛教同樣不可或缺，唯有增加病患自我保護的意識與知識，才能有效降低未來再次感染的機率。

SVV 納保 — C 肝再治療新增救援投手，可望提升治療成功率

　　今年（2021）9 月健保核可給付的 sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir（SOF/VEL/VOX, SVV）三合一藥物，為 C 肝再治療增添新選擇。SVV 屬於全基因型藥物（pangenotypic drug），對於所有基因型的 C 肝病毒株皆具良好的對抗效果，而且相較於其他救援藥物，SVV 有更完整的臨床試驗成果。在符合健保規範以及患者對所含藥物成分沒有不良反應的前提下，相較於以往的二合一 DAAs 療法，SVV 可說是 C 肝患者再治療的首選。

　雖然 SVV 於近期才獲得健保給付，臨床上的使用經驗尚在累積中，不過截至今年 11 月為止，高雄醫學大學附設中和紀念醫院已有 12 位治療失敗的 C 肝患者使用 SVV，再治療的效果值得高度期待。目前觀察到的不良事件（adverse events, AEs）與第三期臨床試驗相近，以消化道症狀、頭痛和倦怠感最為常見。

SVV 再治療時需留意病患肝損傷狀態，以及與其他藥物之 DDIs

　　目前還不十分清楚影響 SVV 再治療失敗率的因素。美國的退伍軍人系統臨床研究結果顯示，曾接受 sofosbuvir/velpatasvir（SV）治療失敗者，以 SVV 再治療的成功率略微降低（82-85%），此一結果與本期報導的加拿大真實世界研究相似，而研究中，使用 SV 治療失敗的病人也具有較多和治療失敗相關的因子。然而另一篇歐洲的研究指出，肝硬化與肝癌為 SVV 再治療失敗的因素，但先前使用 SV 治療失敗並不會影響 SVV 再治療的成功率。由於全基因型 DAAs 的 C 肝治療成功率很高，治療失敗的比例低，再治療的臨床個案數有限，目前的數據仍無法歸納出影響 SVV 再治療失敗的因子。

　　針對接受肝臟移植的患者，使用含有蛋白酶抑制劑的 DAAs 需格外留意，同時也需考量與抗排斥藥物的藥物交互作用（drug-drug interactions, DDIs）。根據個人臨床經驗，肝臟移植患者使用 SVV 並未觀察到明顯的 AEs，與 2 種免疫抑制劑之間也未出現 DDIs，對於第 3 型 HCV 的抑制效果相當優越，於 12 週完整療程後，患者有極高的機率達到穩定的病毒抑制效果。

SVV 併用 RBV 的再治療效益，有待更多研究證實

　　對於失敗風險較高的患者，如多重抗藥性病株、基因型第 3 型肝硬化患者等，採取 SVV 併用 ribavirin（RBV）的再治療方式，是否可增加 C 肝的治癒率？本期加拿大的真實世界研究結果顯示，SVV 併用 RBV 並未明顯增加持續病毒學反應率（sustained virological response, SVR），與之前另一篇小型研究結果相同。然而此真實世界研究中，併用 RBV 再治療的 C 肝患者本身即為高治療失敗風險的族群，在無前瞻性對照研究設計的試驗結果支持下，仍需更多臨床研究探討 SVV 再治療併用 RBV 的臨床效益。

總結

　　目前 DAAs 治療 C 肝的治癒率高達 97%，治療失敗的案例相對較少。而對於少數治療失敗的患者，SVV 為再治療的首選藥物之一。台灣 C 肝患者受惠於健保制度，相信藉由提升 C 肝再治療的成功率，將更進一步朝向滅除 C 肝的目標邁進。

對於 DAAs 治療失敗的慢性 C 肝患者，再治療的選擇有限。2 項跨國的第三期臨床試驗 ― POLARIS-1 和 POLARIS-4，探討 SVV 用於此族群之療效與安全性。
結果發現 SVV 治療 12 週後，達到 SVR 的病患比例介於 96%-98%，不論何種 HCV 基因型或有無代償性肝硬化，均有高比例病患達到 SVR。
治療期間常見的 AEs 為頭痛、疲倦、腹瀉和噁心，積極治療組（SVV / SV）中因 AEs 而中止治療的比例不超過 1%。

PubMed 連結

研究緣起

僅管 DAAs 可使超過九成的 C 型肝炎病毒（hepatitis C virus, HCV）感染者達到 SVR，但就全球而言，仍有超過 1.5 億感染者無法達到有效的病毒學反應，且估計人數會再增加。
先前研究顯示，合併使用 SOF（NS5B 抑制劑）與 VEL（NS5A 抑制劑）或 / 和 VOX（NS3-NS4A 抑制劑），可有效治療所有 HCV 基因型感染者。
本研究展開 2 項臨床試驗 ― POLARIS-1 和 POLARIS-4，旨在探討 SVV 固定劑量合併療法用於 DAAs 治療失敗的慢性 C 肝患者之有效性與安全性。

研究設計

2 項第三期臨床試驗納入 2015-2016 年間歐美 100 多家醫療機構中，曾使用 DAAs ≥ 4 週但治療反應不佳之慢性 C 肝患者，給予 SVV 治療共 12 週（表一）

2 項研究的主要療效指標為完成治療後 12 週之 SVR，定義為 HCV RNA < 15 IU/mL；次要療效指標為治療期間 HCV RNA < 15 IU/ml 和病毒治療失敗（virologic failure）的病患比例，以及 HCV RNA 的變化。主要安全性指標為因不良事件而停藥的病患比例。

關鍵結果

POLARIS-1 共納入 415 名受試者；POLARIS-4 納入 333 名，病患基線期的臨床特徵如表二：
- 接受藥物治療的 3 個組別中，有代償性肝硬化的比例均為 46%。
- POLARIS-1 有 55% 受試者曾使用 ledipasvir（LDV）治療失敗，其次為 daclatasvir（23%）和 ombitasvir（13%）。
- POLARIS-4 有 85% 受試者曾接受含有 SOF 治療失敗。

療效分析結果：
- POLARIS-1：
  以 SVV 再治療後有 96% 病患達 SVR，顯著優於設定的 85% 表現目標（P < 0.001）；安慰劑組則無病患達到 SVR（0%）。完成治療後 24 週追蹤發現，所有病患仍持續維持 SVR。
- POLARIS-4：
  以 SVV 再治療後有 98% 病患達 SVR；同樣顯著優於設定的 85% 表現目標（P < 0.001）；SV 組則為 90%（P=0.09）。完成治療後 24 週追蹤結果也顯示，所有使用 SVV 或 SV 的病患仍可維持 SVR。
- 不論何種 HCV 基因型，SVV 再治療後達到 SVR 的比率均 > 90%（POLARIS-1：91-100%；POLARIS-4：96-100%）（圖一）。
- 在非肝硬化患者中，SVV 再治療達 SVR 的比例於 POLARIS-1 和 POLARIS-4 分別為 99% 和 98%；在肝硬化患者為 93% 和 98%。SV 再治療的 SVR 達成率則略低於 SVV，在非肝硬化和肝硬化患者分別為 94% 和 86% （圖一）。

病毒抗藥性分析結果：
- POLARIS-1 研究中，有 83% 的病患對 NS3 或 NS5A 抑制劑具抗藥變異（resistance- associated substitutions, RASs），以 SVV 治療後 SVR 仍高達 97%。
- POLARIS-4 研究中，有 49% 的病患對 NS3 或 NS5A 抑制劑具抗藥性，經 SVV 治療後全數（100%）可達 SVR；經 SV 治療後 SVR 達 90%。
- POLARIS-4 研究中有 1 位病患經 SVV 治療後出現復發，未有抗藥相關變異；SV 組則有 14 位復發，其中 11 位帶有抗藥相關變異，多數為 NS5A 第 93 胺基酸變異。

安全性分析結果：
- 在 2 項試驗中，使用 SVV 發生 AEs 的比率為 77-78%（安慰劑組：70%；SV 組：74%）。試驗中最常見為頭痛（17-28%），其次為疲勞、腹瀉、噁心、失眠和暈眩。
- 僅在 POLARIS-1 研究中有 1 名高血壓患者因血管性水腫（angioedema）而停用 SVV。

總結

對於 DAAs 治療失敗的 C 肝患者，SVV 單一錠劑使用 12 週是有效的再治療方式，不論何種 HCV 基因型、有無代償性肝硬化或 RASs，均有高比例病患達到 SVR。

本篇為真實世界之前瞻性登錄研究，旨在探討 SVV 用於 DAAs 治療失敗者的療效。
納入分析的 128 名病患中，44% 有肝硬化。研究結果顯示 96% 達到 SVR12，且治療期間無嚴重 AEs 發生。
次族群分析顯示，對於 SVV 治療反應較差者具有 ≥ 2 種以下臨床特徵：肝硬化、第 3 型 HCV、接受肝臟移植、曾使用 SV 或 / 和具複雜抗藥性基因型變異。

PubMed 連結

研究緣起

全口服 DAAs 造福了廣大的 HCV 感染者，不論病患的 HCV 基因型、疾病階段或治療史，SVR 均可達 > 95%，且副作用少。然而，仍有 2-5% 的病患無法達 SVR，需多次接受治療。
2017 年，針對第 3 型 HCV 感染的肝硬化患者和 DAAs 治療失敗的患者，發展出新的合併療法 SVV，根據 POLARIS-1 和 -4 這 2 項第三期臨床試驗結果，證實 SVV 對於 DAAs 治療失敗的患者具有良好的病毒抑制效果，因此無論病患是否具有 RASs，SVV 被視為再治療的首選藥物。
本篇研究針對曾接受 ≥ 1 次 DAAs 治療失敗的 C 肝患者，探討 SVV 在真實世界的療效。

研究設計

在加拿大進行，為多中心、前瞻性的真實世界登錄研究。
主要納入條件為 2019 年 1 月至 2020 年 1 月間，加拿大 17 處 Canadian Network Undertaking against HCV（CANUHC）經 DAAs 治療失敗 ≥ 1 次的 HCV 感染者以 SVV 救援治療 12 週。排除未完成 12 週 SVV 治療或無法取得 SVR 資料之受試者。
主要研究終點為 SVR12，同時分析治療失敗的相關變數，包括：病患基線期特徵、HCV 基因型、肝硬化或相關併發症、之前使用的 DAAs、RBV 的效果以及病毒抗藥性 RAS 檢測。

關鍵結果

共納入 128 名病患，基線期特性如下：
- 平均年齡為 57.5 歲（31-86 歲），男性約佔 80%。
- 7% 患者同時有 HIV 感染；1.6% 有 HBV 感染。
- HCV 基因型以第 1 型為主（60%），其次為第 3 型（30%），之後依序為第 4 型（5%）、第 2 型（3%）、第 6 型和 1a/4（0.7%）。
- 所有病患中，44% 有肝硬化，10% 曾有失代償性肝硬化；13% 接受過肝臟移植。
- 過去曾有 HCC 佔 15%；研究期間有 HCC 佔 4%。
- 曾使用的 DAAs 包括：SOF/VEL（27.3%）、SOF/LDV（26.5%）、grazoprevir/elbasvir（GZP/EBR；12.5%）和其他療法（33.5%）。其中僅 9 名使用過 ≥ 1 種 DAAs 合併療法。
- SV 為 HCV 第 3 型感染者最常使用的藥物，佔 50%。
療效分析結果：
- 整體病患的 SVR12 達成率為 96%（123 名）。
- 第 12 週時，共 5 名病患未達 SVR，病人特徵如表一。其中多為肝硬化、接受移植、曾使用 SV 或為第 3 型 HCV，而其全數均至少有 NS3 和 NS5A 兩種以上抗藥性。
- 先前使用 SV 的病患中，有 88.5% 達 SVR12，低於使用其他 DAAs 的族群（圖一）。
- 未曾接受過肝臟移植者達 SVR12 的比例為 98%，顯著高於曾接受肝臟移植者（82%）。肝硬化者和非肝硬化者之 SVR12 達成率無顯著差異，次族群分析結果如圖二。
- 共 26 名病患因使用 SV（n = 8）、具複雜性 RAS（n = 16）或 / 和肝硬化（n = 9）而併用 SVV 與 RBV。結果顯示有併用與無併用 RBV 的 SVR12 達成率無顯著差異，分別為 90.3% 和 98%。

RAS 檢測分析結果：
- 共 55 名病患（43%）接受 RAS 檢測，包含達到和未達 SVR12 者。超過一半具 NS3 和 NS5A 基因型變異（圖三）。
- 共 19 名具有 NS5A Y93H 基因型變異，其中 84% 達 SVR12。
- 共 28 名具有 NS3 和 NS5A 基因型變異，其中 86% 達 SVR12；同時具有 NS3、NS5A 和 NS5B 基因型變異者中，有 90% 達 SVR12（9/10 名）；無 NS3 或 NS5A 基因型變異者，全數均達 SVR12。
- SV 治療者中有 51%（18/35 名）接受 RAS 檢測，其中 10 名病患同時具 NS3 和 NS5A 基因型變異。

研究期間沒有發生和 SVV 相關之嚴重 AEs，也無病患因 AE 或肝功能代償不全而終止治療。

總結

針對 DAAs 治療失敗的 C 肝患者，SVV 為高度有效的救援療法，且治療期間無嚴重 AEs 發生。病患具有 ≥ 2 種以下臨床特徵：肝硬化、第 3 型 HCV、接受肝臟移植或曾使用 SV，對 SVV 救援治療反應較差。但曾使用 SV 的樣本數太少，無法排除因肝移植、肝硬化或 RAS 等潛在相關干擾因子對治療效果造成的影響。

References: 1. Chen CY, et al. Liver Int. 2021; 41(6):1265-1277; 2. Bourlière M, et al. N Engl J Med. 2017;376(22):2134-2146; 3. Onofrio FQ, et al. Clin Infect Dis. 2021;72(11):e799-e805.

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