從抗藥性與預防性投藥闡述台灣 B 型肝炎之治療

Issue 2021/11

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Dear Health Care Professionals,

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Gilead Medical Affairs team

大師觀點

從抗藥性與預防性投藥
闡述台灣 B 型肝炎之治療

專訪黃怡翔主任 / 台北榮民總醫院胃腸肝膽科

受惠於新一代 NA 藥物，近年來台灣 CHB 病患已較少出現抗藥性問題。如因抗藥性問題而需換藥，TAF 為首選藥物。
TAF 用於有多重抗藥性病史的 CHB 病患，病毒抑制效果良好與長期安全性佳，與 phase 3 臨床試驗結果相呼應。
預防性抗病毒藥物的使用，自 2021 年 3 月起健保擴大給付於 HBsAg 陽性或陰性、anti-HBc(+) 的患者。
對使用化療藥物或免疫抑制劑的病患，TAF 不受食物影響與不須依腎功能調整劑量的特性，帶來臨床治療上的優勢。

新一代 NA 大幅降低了抗藥性風險，其中 TAF 為抗藥性 B 肝患者的換藥首選

　　　　近幾年台灣臨床上慢性 B 型肝炎（chronic hepatitis B, CHB）病患已較少出現抗藥性現象，主要受惠於新一代 NA（nucleos[t]ide analogue）的出現。早期 CHB 病患多使用低抗藥屏障藥物，例如 LAM（lamivudine）或 LdT（telbivudine），一旦出現抗藥性，須再次更換治療藥物。現今，病患於開始接受治療時，即使用新一代 NA，因此大幅降低了抗藥性發生的機率。

　　值得注意的是，病人的用藥順從性也會影響抗藥性的發生，處方時務必提醒病患每日規律服藥，以達到最佳的病毒控制。新一代 NA 的病毒抑制效果佳，其中 TAF（tenofovir alafenamide）不受食物影響的服藥方便性，提高了病患的遵醫囑性，有助於降低日後發生抗藥性的機會，成為抗藥性 CHB 患者的換藥首選。

TAF 臨床上良好的病毒抑制效果與安全性，與 phase 3 臨床試驗結果相呼應

　　根據臨床經驗，TAF 用於具有多重抗藥性病史的 CHB 病患，可達穩定的 HBV 病毒抑制效果，且有高比例的病患 ALT（alanine aminotransferase）值恢復正常，和 phase 3 臨床試驗所觀察到的結果一致。此外，TAF 對於腎臟功能與骨質密度的影響較少，定期追蹤病患的腎功能相關數值也都正常，甚至對於之前使用 TDF（tenofovir disoproxil fumarate）的病患，腎功能相關數值呈現改善的趨勢，由此顯示長期使用 TAF 的安全性佳。

預防免疫功能不全者的 HBV 再活化，NA 的選藥關鍵在於不影響腎功能與不須依腎功能調整劑量

　　針對使用化療藥物或免疫抑制劑等免疫功能不全的族群，若為 B 型肝炎帶原者（HBsAg(+)）或曾感染 HBV（HBsAg(-), anti-HBc(+)），建議預防性給予抗病毒藥物，且每 3-6 個月定期追蹤 HBV DNA 病毒量、肝腎功能相關數值及 HBV 病毒抗體等臨床相關指標。

　由於多數化療藥物會影響病患的腎功能，尤其是鉑金類（platinum）藥物，因此過去臨床上對於併用化療藥物和 NA 在腎功能方面有所顧慮。後來有研究證實，TDF 和 ETV（entecavir）對於化療病患的腎功能影響並不大，不會造成顯著的腎功能不良反應。近期相關臨床試驗也顯示，TAF 對於此類病患的腎功能影響小，HBV 病毒抑制效果佳，因此預期其於臨床實務上也將有良好表現。

　影響 HBV 再活化風險的因素很多，包括 HBsAg 陽性或陰性、使用不同的化療藥物或不同強度的免疫抑制劑（例如 anti-CD20 為風險較高的藥物）、是否存在抗體等，而無論 HBV 再活化的風險如何，目前臨床上的處置均以高效度的抗病毒藥物作治療。

　對於使用免疫抑制劑和化療藥物等 HBV 再活化風險較高的病患，台灣健保今年（2021）3 月起擴大給付至不論是 HBsAg 陽性或陰性、anti-HBc(+) 者，都可以預防性使用抗病毒藥物。至於 NA 藥物的選擇，臨床上主要考量是否會與病患的用藥產生交互作用，以及長期使用對腎功能的影響，由於病患的腎功能於化學治療期間多有波動，是否需要依照腎功能調整劑量也成為選擇藥物的關鍵之一。TAF 的服用時間不受食物影響且不須依腎功能調整劑量的特性，為其帶來臨床治療上的優勢。

免疫抑制劑使用者預防 B 肝再活化的治療成效，仍受限於目前健保給付規定

　　儘管對於使用免疫抑制劑的患者，健保有給付抗病毒藥物的預防性治療，但有適用對象與使用期限等限制。接受化療者可終生給付；使用免疫抑制劑者，只針對免疫抑制效果較強的藥物（如 rituximab 或 prednisolone ≥ 20 mg/day 使用超過 4 週）予以給付，且只給付到免疫抑制劑停藥後的 6 個月。然而，風濕免疫科醫師可能因病患發生 HBV 再活化，而停用免疫抑制劑，導致抗病毒藥物的使用也因而受限，無法有效抑制病毒。因此需仰賴跨科別醫療團隊的有效溝通與密切合作，共同照護這類特殊病患族群，使之獲得最適切的治療。

總結

　　現今，受惠於新一代的 NA，B 型肝炎抗藥性問題相較於以往已有大幅改善，對於因抗藥性問題而需換藥的病患，以高抗藥屏障、安全性佳且服藥時間較方便的 TAF 為首選。針對使用化療藥物或免疫抑制劑的病患，建議預防性投予抗病毒藥物以避免 HBV 再活化，且從今年 3 月起，健保已擴大給付於 HBsAg 陽性和陰性的患者。最後提醒在臨床實務上，為兼顧病患的免疫疾病與 HBV 病毒的控制，須仰賴跨科別醫療團隊的有效合作與溝通。

文獻導讀

本篇為韓國多研究中心之隨機臨床試驗，旨在探討先前有多重抗藥性歷史的 CHB 患者由 TDF 轉換至 TAF 的有效性及安全性。
研究結果顯示，第 48 週時，轉換至 TAF 或維持在 TDF 治療均有超過 9 成病人已測不到 HBV DNA，TAF 組約 98.9% 的病人達到主要研究終點（HBV DNA < 60 IU/mL），肝功能中位數值的變化與 TDF 治療組相比有顯著差異（-3 IU/L vs. + 2 IU/L, P=0.02）。
轉換至 TAF 治療的病患其腎功能及骨密度均獲得改善。

PubMed 連結

研究緣起

CHB 患者使用低效度、低抗藥門檻（genetic barrier）的 NA 藥物治療，容易產生多重抗藥性的問題。對此，目前臨床證據顯示單獨使用 TDF 於已有多重抗藥性的 CHB 病人具有相當程度的抗病毒效果。
TAF 為新型 tenofovir 前驅藥物，相較於 TDF 具有更高的血漿穩定性，能更有效的運輸活性代謝物至肝臟細胞。第三期臨床試驗已證實，TAF 相較於 TDF 對於病人的腎功能與骨密度的影響顯著較低，因此在具有多重抗藥性的患者或許為更合適的治療選擇。本篇研究即在探討多重抗藥性 CHB 患者由 TDF 轉換為 TAF 的有效性及安全性。

研究設計

韓國多中心、開放標籤之隨機臨床試驗。
共納入 174 位對 LAM、ETV 或 ADV（adefovir）有抗藥性，並接受 TDF 單方治療至少 96 週之受試者。以 1：1 隨機分配至 2 組，一組換藥為 TAF（25 mg/day），另一組繼續使用 TDF（300 mg/day），每組各 87 人。
其中 164 人於先前臨床試驗完成 240 週 TDF 治療後，接續參加本試驗。
所有受試者均對 ETV 或 ADV 產生抗藥性。
主要納入條件包括年齡 20-80 歲、無肝功能失代償（Child-Pugh A），以及肌酸酐清除率（creatinine clearance, CrCl）≥ 50 mL/min。
主要研究終點為第 48 週維持病毒學反應（virologic response，定義為 HBV DNA < 60 IU/mL）的病患比例。
次要研究終點包括偵測不到 HBV DNA（< 15 IU/mL）的病患比例、肝腎功能相關指數和骨密度變化等。

關鍵結果

受試者基線期（baseline）資料與特性：
- 平均年齡為 55 歲，男性約佔 81%。
- 所有受試者於接受 TDF 治療前均長期使用 NA，中位時間長達 95 個月，其中約 71% 曾使用過 3 種 NA（LMV、ETV 和 ADV）；使用過其中 2 種佔 4-11.5%；只使用 ETV 佔 3.4%（TAF 組為 5.7%；TDF 組為 1.1%）；只使用 ADV 僅 1 位（TAF 組）。
- TDF 之中位治療時間為 55 個月。
- TAF 和 TDF 組分別有 84 位（96.6%）和 80 位（92.0%）的 HBV DNA < 60 IU/mL。
- 92% 受試者對 LMV 產生抗性；對 LMV 加上 ETV 或 ADV 有抗性分別佔 46% 和 34.5%；而對 3 種 NA 均有抗性約佔 20%。
療效及生化血清學結果：
- 病毒學反應結果顯示，第 48 週時，兩組達到 HBV DNA < 60 IU/mL 和測不到 HBV DNA 的病患比例相似（表一）。>
- 兩組的中位數 ALT 降幅有顯著差異，第 48 週時 TAF 組減少 3 IU/L；TDF 組則增加 2 IU/L（P = 0.02）。針對 46 位於基線期 ALT 異常* 之受試者，TAF 組與 TDF 組的病患於第 48 週時分別有 54% 和 45% 的病人恢復正常。

* 根據 American Association for the Study of Liver Diseases 標準。

安全性分析結果：
- TAF 組的 CrClCG （CrCl by Cockcroft-Gault equation）平均增加幅度顯著高於 TDF 組，分別為 6.9 mL/min/1.73 m2 和 3.2 mL/min/1.73 m2（P = 0.047）（圖一左）。
- TAF 組的尿液 β2 微球蛋白（β2-microglobulin）和肌酸酐比值的平均降低程度明顯大於 TDF 組，第 48 週時降低 32.5%，TDF 組則增加 3.2%（P < 0.001）圖一右）。
- 更換為 TAF 治療後，病人的脊椎骨密度平均增加幅度明顯高於 TDF 組（1.8% vs. 0.2%, P = 0.02）；髖骨密度變化幅度在兩組則無顯著差異（圖二）。
- TAF 組的平均體重在第 48 週時增加 0.71 kg，TDF 組減少 0.37 kg，而兩組體重增加 ≥ 1 kg 的比例相似。
- 治療期間兩組皆沒有病人因副作用而導致停藥。

總結

對於有多重抗藥性且長期使用 TDF 的 CHB 患者，轉換至 TAF 可達到穩定的 HBV 病毒抑制效果以及肝功能的正常化，且腎功能及骨密度皆獲得改善。

文獻導讀

B 型肝炎帶原者（HBsAg(+)）或是曾感染 HBV 的病患（HBsAg(-), anti-HBc(+)）在接受中高風險的細胞毒性藥物或免疫抑制劑治療時，需預防性使用抗病毒藥物以防止 HBV 再活化。
日本回溯性研究顯示，使用 TAF 治療可有效預防 B 肝病毒再活化。治療 24 週後偵測不到 HBV DNA 的病患比例達 90.9%。
TAF 的耐受性佳，治療期間腎功能維持穩定。
TAF 具有不受食物影響的服藥方便性，可增加遵醫囑性與病人的滿意度。

PubMed 連結

研究緣起

B 型肝炎帶原者（HBsAg(+)）或是曾感染 HBV 的病患（HBsAg(-), anti-HBc(+)）在接受細胞毒性（cytotoxic）或免疫抑制藥物治療時，須留意 HBV 再活化（reactivation）的可能性，其中 HBsAg 陽性者更為高風險族群，因此，治療指引建議此族群使用預防性 NA 藥物治療，以避免 HBV 再活化。
目前研究已證實預防性使用 ETV 或 TDF 皆能有效降低 HBV 再活化風險，至於 TAF 在此方面的臨床證據尚未確立，因此本篇研究旨在探討 TAF 用於預防 HBV 再活化的療效及安全性。

研究設計

此回溯性研究在日本一家醫院執行，針對 2010 年 1 月至 2020 年 6 月期間進行化療或使用免疫抑制療法的病患共 77 名，評估預防或治療使用 ETV 或 TAF 的抗病毒效果與安全性。

關鍵結果

ETV（n = 66）和 TAF（n = 11）兩組病患的基線期資料如下：
- 整體中位年齡約為 68 歲。
- ETV 組之 eGFR 中位值為 72.9 mL/min/1.73 m²；TAF 組為 70.9 mL/min/1.73 m²。
- ETV 和 TAF 組之 HBV DNA 中位值分別為 3.1 logIU/mL 和 2.3 logIU/mL。
- ETV 組的惡性淋巴瘤有 16 位，其他種類癌症有 29 位，類風濕性關節炎（rheumatoid arthritis, RA）、間質性肺炎和突發性耳聾等其他疾病有 21 位。
- TAF 組有 5 人罹患惡性淋巴瘤或慢性淋巴球性白血病，罹患其他種類癌症共 3 人（肺癌、乳癌和膽管癌各 1 人），RA、突發性耳聾者和顯微鏡下多血管炎（microscopic polyangiitis）各 1 人。除了化療藥物外，多數均有使用 prednisolone。
ETV 和 TAF 均可有效抑制 HBV DNA 病毒，第 24 週時的 HBV DNA 降幅分別為 2.83 logIU/mL 和 3.05 logIU/mL（圖一）；測不到 HBV DNA 的病患比例分別為 78.8% 和 90.9%（P = 0.681），顯示兩者的抗病毒效果相當。
TAF 用於新生（de novo）B 型肝炎患者（n = 2）、HBV 病毒再活化的患者（n = 1）和預防性使用的患者（n = 8），均能有效抑制 HBV DNA 病毒。
第 24 週時，兩組的腎功能數值均無明顯變化。ETV 和 TAF 組之 eGFR 值分別降低 0.62 和 3.67 mL/min/1.73 m²（圖二）。

總結

此一真實世界研究結果為 TAF 的預防性使用提供了佐證，對於有病毒再活化風險的病患，TAF 可有效且安全的預防 HBV 再活化。另外值得注意的是，TAF 不受食物影響的服藥方便性，有助於提升遵醫囑性與病患滿意度。

References: 1. Byun KS, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2021 May:S1542-3565(21)00503-6; 2. Inada K, et al. JGH Open. 2021 August:1-7.

TW-VEM-0007

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