台灣 C 型肝炎 DAAs 治療與藥物交互作用之臨床觀察及剖析／從 DAAs 臨床應用及其 DDIs 變化，看台灣 C 肝治療之關鍵

Issue 2021/10

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Gilead Medical Affairs team

本期大師觀點包含

郭孟璇藥師的採訪

與

劉振驊醫師的影片

大師觀點

台灣 C 型肝炎 DAAs 治療與藥物交互作用之臨床觀察及剖析

專訪郭孟璇藥師 / 大林慈濟醫院

近期台灣使用 DAAs 的 C 肝患者，與門診用藥之 DDIs 發生率相較於早期已大幅下降。SOF/VEL 和 GLE/PIB 全基因型 DAAs 已成為治療主流，整體的用藥安全性有長足的進步。
健保新給付 SVV 再治療，對頑強 C 肝病毒造成的治療失敗，可望提升治療的成功率。
大林慈濟醫院建置了 C 型肝炎用藥評估系統，透過跨領域團隊進行整合性評估。

台灣 C 肝患者之 DAAs 與 DDIs 臨床趨勢

　　口服直接作用抗病毒藥物（direct-acting antivirals, DAAs）已成為 C 型肝炎的治療首選，但藥物交互作用（drug-drug interactions, DDIs）繁多。2018 至 2019 年間最常發生 DDIs 之 DAAs 為 OBV/PTV/r（ombitasvir + paritaprevir + ritonavir）± DSV（dasabuvir）組合療法，在處方時需高度注意，所幸隨著新一代 DAAs 的問世，DDIs 和用藥禁忌已大幅減少，根據大林慈濟醫院的調查顯示，在本院接受 DAAs 治療的台灣 C 型肝炎患者，發生門診用藥 DDIs 的比例呈現逐年下降的趨勢。臨床上，自 2020 年起已較少使用 OBV/PTV/r 及 ledipasvir，改以全基因型（pangenotype）DAAs – SOF/VEL（sofosbuvir + velpatasvir）和 GLE/PIB（glecaprevir + pibrentasvir）為治療主流，可觀察到 C 肝患者的 DAAs 用藥安全性已有長足的進步。

　　大林慈濟醫院的資料分析顯示，用藥禁忌 DDIs 的高風險族群為併用多種藥物（> 8 種）者、肝硬化及腎臟透析病患，而高齡與 DDIs 發生風險可能因地區人口結構不同而有不同的關聯性。由於近幾年許多肝硬化患者已接受 DAAs 治療，目前 C 肝病患肝硬化的案例較少，然而，臨床上仍有許多併用多種藥物的 C 肝病患，DDIs 的問題仍須重視，而用藥禁忌的 DDIs 更要注意。

C 肝患者若發生 DDIs，需透過跨科別醫療團隊的合作，以作出最佳臨床處置

　　在台灣，常見和 DAAs 發生 DDIs 的藥物類別有降血脂（主要為 statins）、制酸劑（包括 proton-pump inhibitors [PPIs] 和 histamine 2 receptor antagonists）和降血壓藥物（主要為 calcium channel blockers [CCBs]），其中最常見與 DAAs 有用藥禁忌為 statins 類降血脂藥物。另外，近年也觀察到，精神疾病用藥的 DDIs 有上升的趨勢。

　　臨床上 DAAs 的選擇，會避免和病人正在使用的藥物有用藥禁忌 DDIs，若在開始治療 C 肝前有已知的用藥禁忌 DDIs，會建議更換為無 DDIs 的 DAAs，因為調整慢性疾病的用藥並不容易，不論是更換病人門診用藥，或選擇短暫停藥後再恢復使用，均可能影響其慢性疾病的治療。跨科別醫療團隊的互相溝通為 DDIs 處置上相當重要的一環，最終目的是讓病人在不影響既有的治療下，能安全地完成 C 肝治療。

大林慈濟醫院建置的 C 型肝炎用藥評估系統

　　針對 C 肝患者的治療，本院建置了 C 肝用藥評估系統，透過跨領域團隊進行整合性評估（圖一）。首先，醫師會根據個別病患的狀況，包括 HCV 基因型和肝、腎功能指數等，挑選出至少一種可能適合的 C 肝藥物，經個管師核對資料後，再由藥師根據藥物仿單以及 Liverpool 和 Lexicomp 等多種藥物資料庫，進行 DDIs 的比對分析與用藥調整，提出用藥建議給醫師。醫師則參考用藥建議，於正式處方前進行調整與溝通，以選擇出最佳治療藥物。此用藥評估系統已實行多年，近年配合院內資訊系統已進行全面電子化，讓整個跨領域團隊的溝通與合作更加流暢便利。

　　然而，少部分 C 肝病患在接受 DAAs 用藥評估後，出於個人意願或其他原因，未回診繼續接受治療，可見病患個人的偏好亦可能影響治療成效。除此之外，治療方式是否配合病人生活作息也是影響病患治療意願及醫師選擇藥物的關鍵因素之一，因此，將醫病共享決策（shared-decision making）應用於現有的評估系統中，或許可使 C 肝用藥評估系統更加完整。

總結

　　受惠於全基因型 DAAs 的發展，台灣 C 肝患者的 DDIs 發生率相較於以往降低許多，然而，由於併用藥物數量的增加，DDI 仍不容忽視。如今 DAAs 的高度療效已為有目共睹，相信透過跨團隊的合作及有效的溝通，能更進一步降低病患的停藥率和提升後續追蹤率，促進 C 肝治療的完整度，讓病患享有更佳的治療與照護。

從 DAAs 臨床應用及其 DDIs 變化，看台灣 C 肝治療之關鍵

近年 C 肝藥物快速發展，其有效性也獲得許多研究的證實，隨著 C 肝病患型態的改變，臨床上該如何使不同共病及共藥的病患均能獲得有效、安全的治療，並且接受完整的療程，為現在醫師與相關醫療人員治療 C 型肝炎的重要考量。

劉振驊

醫師

台大醫院肝膽腸胃科

本篇回溯性研究旨在探討慢性 C 型肝炎門診病患使用 DAAs 之潛在 DDIs 及其在真實世界的發生率。
將 2014 年 1 月至 2018 年 7 月分為 3 個時期進行潛在 DDIs 分析，結果發現 OBV/PTV/r 和 BOC 有最高比例（37.1%）的 DDIs。較新的抗病毒藥物 DDIs 風險較低，即便如此，DDIs 的發生率仍有約 40%，主要原因為病人族群的改變，與更高頻率的多重用藥。
真實世界分析結果指出，新一代 DAAs 較不易引起 CYP 或 P-gp 相關作用機轉的交互作用，次族群分析則顯示，肝硬化、年齡 ≥ 65 歲及使用 ≥ 8 種藥物者的 DDIs 風險較高。

PubMed 連結

研究緣起

受惠於近年來 DAAs 的研發不斷進展，C 型肝炎病毒（hepatitis C virus, HCV）的治療已具重大進步。
2011 年首先核准上市的 DAAs 為蛋白酶抑制劑 ― BOC（boceprevir）和 TVR（telaprevir），然而使用上有許多限制，例如：須與長效干擾素（pegylated interferon α, PEG-INF α）併用、較多副作用且局限於 HCV 第 1 型基因型。此外，兩藥均為 P-gp（glycoprotein）的受質及 CYP3A4 的抑制劑，因此 DDIs 也為使用上的顧慮。
新一代、不同作用機轉的 DAAs 藥物陸續上市，包括聚合酶抑制劑 ― SOF（sofosbuvir）和 NS5A 抑制劑 ― LDV（ledipasvir），以及其他組合療法：OBV/PTV/r ± DSV、SOF/VEL、ELB/GRZ（elbasvir + grazoprevir）、GLE/PIB 和 SOF/VEL/VOX（voxilaprevir）。
C 型肝炎的治療發展快速，已進入全基因型藥物的時代，目前市面上的 DAAs 可使超過 98% 病人達到持續病毒學反應（sustained virological response, SVR）。本篇研究旨在探討 C 型肝炎病人使用新一代 DAAs 之 DDIs 發生頻率及隨治療發展的相關改變。

研究設計

本回溯性研究納入 2014 年 1 月至 2018 年 7 月間使用 DAAs 治療慢性 C 型肝炎的門診病患。總共連續納入 668 位病患，依關鍵 DAAs 上市時間分為 3 個時期進行分析：
- A 期：2014 / 01 / 22 – 2014 / 11 / 28：首位病患接受 SOF 治療，開始使用不含 INF 的療法。
- B 期：2014 / 11 / 29 – 2016 / 08 / 14：首位病患接受 SOF/LDV 或 OBV/PTV/r ± DSV 治療，開始使用定量藥物治療。
- C 期：2016 / 08 / 15 – 2018 / 07 / 31：首位病患接受 SOF/VEL、ELB/GRZ 或 GLE/PIB 治療，開始使用全基因型治療及高療效治療藥物。
各時期之病患基線期臨床特徵，如（表一）。
- 整體而言女性比例（45%）略少於男性，平均年齡為 55.5 歲。
- 各時期門診中位用藥數量無明顯變化（約 3 種），而每期使用 ≥ 8 種藥物的病患比例逐期增加，依序為11.1%、15.2% 和 17.2%，其中約 3 成為 ≥ 65 歲者，約 5 成為肝硬化者。
- 病患肝硬化的比例每期明顯減少，從早期 80.2% 降為 44.1% 和 23.2%（P < 0.001）。
病患於研究期間內使用的全部藥物均會記錄，包含處方藥、非處方藥、中草藥及保健食品。
將病患使用的抗病毒藥物逐一與其他藥物作分析，其 DDIs 會依據藥物動力學及藥效學分為 4 個等級：（1）無 DDIs 可能性；（2）可能有 DDIs，或許需進一步處置；（3）極可能有 DDIs，需追蹤病患並進一步處置；（4）禁止併用。以上 DDIs 機轉之偵測分析是利用最新的處方資訊及 www.hep-druginteractions.org（於 2019 / 11 查詢）。
DDIs 分析主要分為兩大類：
- 抗病毒藥物與門診病患其他常規用藥的潛在 DDIs。
  - 所有門診病患使用之常規用藥與每種抗病毒藥物作潛在 DDIs 分析。
- 抗病毒藥物引起的 DDIs 在真實世界的發生率。
  - 以每位病患為單位，分析病患真正使用之常規藥物及抗病毒藥物所發生之 DDIs。

關鍵結果

研究期間內門診病患共使用 353 種常規用藥，最常用的藥物於 3 個時期並無明顯差異，依序為 pantoprazole（22.0%）、levothyroxine（14.4%）及 spironolactone（12.3%）。
分析結果顯示 CYP 誘導劑最容易與抗病毒藥物產生 DDIs，例如抗癲癇藥物（carbama- zepine、eslicarbazepine 和 oxcarbazepine）、聖約翰草（St. John’s wort）和 rifampicin，有超過 10 種以上的抗病毒藥物禁止與這些藥物併用。
門診病患用藥之潛在 DDIs 分析結果（圖一）：
- 整體而言，OBV/PTV/r 和 BOC 有最高的比例（37.1%）可能會和其他門診用藥產生 DDIs；SOF 則最低（2.8%）。
- A 期：BOC 及 TVR 可能產生 DDIs 比例最高，分別為 37.1% 和 36.3%。
- B 期：SOF、SIM（simeprevir）和 DAC（daclatasvir）的 DDIs 比例為 2.8%、25.2% 和 12.5%，另外，分析顯示 OBV/PTV/r ± DSV 可能會與 30 種藥物有第 4 級 DDIs，與 86種藥物有第 3 級 DDIs。
- C 期：各種抗病毒藥物造成 DDIs 的比例無明顯差異，介於 12.2% 至19.8%，整體而言低於前兩期。

抗病毒藥物在真實世界引起 DDIs 的發生率分析結果：
- 整體而言，較新的 DAAs 較不易引起 CYP 或 P-gp 作用機轉相關的 DDIs。
- B 期的 DDIs 發生率（49.6%）顯著高於另外兩時期；各時期之第 4 級 DDIs 發生率相近（3.6%-4.7%）。
- 次族群分析結果顯示，肝硬化、年齡 ≥ 65 歲及使用 ≥ 8 種藥物者為 DDIs 高風險族群（圖二）。肝硬化相較於無肝硬化者的平均用藥量較多，分別為 4.3 和 3.2 種（P < 0.001），並顯著增加 DDIs 風險，相對風險（relative risk, RR）為 1.37；年齡 ≥ 65 歲者平均使用 5 種藥物，顯著多於 < 65歲者（3.4 種），RR 為 1.79。
- 最常與抗病毒藥物 SOF/VEL、GLE/PIB 和 ELB/GRZ 發生第 3-4 級 DDIs 之門診用藥為PPIs、metamizole、statins 和 carvedilol。
- GLE/PIB 與 ELB/GRZ 之 DDIs 作用機轉包括有機陰離子運輸器（organic anion transporting polypeptides, OATPs）、P-gp、乳腺癌耐藥蛋白（breast cancer resistance protein, BCRP）和 CYP 相關路徑。這些 DDIs 主要和 statins 併用有關，會因此增加 statins 血中濃度，提高如橫紋肌溶解症等副作用的風險。而 SOF/VEL ± VOX 之DDIs 超過 50% 的案例為併用 PPI，因胃酸 pH 值增加，而導致 VEL 吸收率降低。