從器官移植之慢性 B 型肝炎病患，看抗病毒藥物治療的關鍵

Issue 2021/9

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Dear Health Care Professionals,

Gilead Sciences has always committed to drive innovation and improve patient lives and our ongoing focus is to advance viral hepatitis research, education and share best practices to achieve global elimination and cure. Undoubtedly, the RACE to beat viral hepatitis involves not only patients themselves, but the collaborative effort of the medical professionals, scientists, government and pharmaceutical industries. This monthly e-newsletter is a scientific platform for the Gilead Medical Affairs team to update you on recent advances and global innovative effort made to propel us to the next level. We hope it will spark up some interesting discussion among us.

Gilead Medical Affairs team

大師觀點

從器官移植之慢性 B 型肝炎病患，
看抗病毒藥物治療的關鍵

專訪胡琮輝教授 / 高雄長庚紀念醫院胃腸肝膽科

CHB 器官移植者建議於移植前預防性使用 HBV 抗病毒藥物，且移植後仍應持續服藥，以減少移植後肝損傷等併發症的發生。
B 型肝炎抗病毒藥物少與抗排斥藥物產生交互作用，藥物的選擇以低抗藥性和腎功能保護為關鍵考量。TAF 不受食物影響的特性，有助於提升需使用多種藥物之移植病患的用藥便利性。

CHB 器官移植者建議於移植前使用預防性抗病毒藥物，且移植後持續用藥

　　　慢性 B 型肝炎（chronic hepatitis B, CHB）的器官移植患者因接受抗排斥藥物治療，造成免疫功能降低，而有再度活化 B 型肝炎病毒（hepatitis B virus, HBV）的風險，進而引起肝損傷或急性肝衰竭，因此，國際治療指引建議中的高風險病人，不論是在進行肝臟、腎臟或其他器官移植前，均應使用預防性抗病毒藥物，以減少移植後肝臟相關併發症的產生，且移植後仍需繼續使用，甚至終生服用。此外，移植後仍需定期檢查肝功能相關指數以及 HBV DNA 和 HBsAg（B 型肝炎表面抗原）。

CHB 器官移植者的抗病毒藥物以抗藥性和腎功能為主要考量

　　器官移植者於移植後須長期使用多種抗排斥藥物，藥物交互作用因而成為臨床上的重要考量。在早期，治療 B 型肝炎之核苷酸類似物（nucleos[t]ide analogue, NA）的交互作用常見症狀為肌肉痠痛和神經病變，而隨著 NA 的發展和作用機轉的不同，交互作用已減少許多。

　臨床上在為器官移植病患選擇 HBV 抗病毒藥物時，主要考量因素有以下四項：（1）不良反應的產生；（2）HBV 抑制效果；（3）腎功能保護效果；（4）抗藥性的發生率，其中以後兩者最為關鍵。移植患者的腎功能通常較差，加上大多數抗排斥藥物具有腎毒性，因此不會影響腎功能成為選擇 NA 的重要因素。另一方面，由於 NA 大多須長期使用，是否具有高基因屏障、不易產生抗藥性也是醫師相當重視的特性，而目前 NA 的抗藥性問題同樣已較過往大為降低。

TAF 用於 CHB 器官移植者的效益與安全性

　　TAF（tenofovir alafenamide）用於器官移植者具有良好的安全性，能穩定維持肝功能及 HBV 抑制效果，且不易產生抗藥性，相較於 TDF（tenofovir disoproxil fumarate）對於腎功能的影響也較少。TAF 與 ETV（entecavir）相比，兩者在病毒抑制和維持肝功能的效果相當，至於在腎功能方面的影響，雖然目前沒有兩者直接比較的臨床試驗，但根據現有的證據可間接得知，TAF 的腎功能保護效果似不亞於 ETV。另一方面，移植病患通常需使用多種藥物，TAF 不受食物影響的服用特性，對用藥方便性有相當程度的提升，有助於增加病患的遵醫囑性。

持續提升醫藥專業人員對移植病患使用 HBV 抗病毒藥物的認知

　　對於 CHB 或接受 HBsAg(+) 器官的移植病患，非肝臟相關科別之醫療照護者的 HBV 用藥意識及照護觀念可能相對較為不足。為降低這類病患在移植後發生猛爆性肝炎等肝臟併發症的風險，應提升各科別醫事人員預防性使用抗病毒藥物的意識。定期追蹤也為重要的一環，可透過聯合門診的方式，促進病患回診的方便性。

總結

　　NA 和免疫抑制劑之間無明顯交互作用，用於器官移植病患，無論是 HBV 病毒抑制與肝功能正常化效果均有相當優越的表現，藥物的選擇則以腎功能保護效果和低抗藥性為關鍵考量。透過跨科別的合作、HBV 用藥意識的提升以及健保擴大 B 型肝炎抗病毒用藥之給付，相信將能為 CHB 移植者提供更完善的照護。

自 2021 年 3 月起，健保擴大 B 型肝炎抗病毒藥物的給付範圍

慢性 B 型肝炎病毒帶原者 HBsAg(+)，或 HBsAg(–) 但 B 型肝炎核心抗體（anti- HBc）陽性者：
- 接受肝臟移植者，可預防性使用。
- 接受非肝臟之器官移植者，自移植前 7 天內可開始預防性使用，或接受非肝臟之器官移植後，B 型肝炎發作者，可長期使用。

單一研究中心之回溯性研究，旨在探討 TAF 使用於肝臟移植患者之病毒抑制效果與安全性，並觀察其與免疫抑制劑併用的反應。
追蹤觀察 1 年後，所有受試者 HBV 病毒皆被有效抑制，且肝臟和腎臟相關功能均維持穩定。
TAF 用於肝臟移植者具有良好的安全性，治療期間沒有發生移植排斥或造成免疫抑制劑血中濃度出現明顯變化。

PubMed 連結

研究緣起

許多國家利用 MELD（Model for End-stage Liver Disease）分數作為肝臟移植的評估工具。然而，因血中肌酸酐（serum creatinine, SCr）值與 MELD 分數有關，因此許多病患於接受肝臟移植時，同時有腎功能不全的問題。此外，接受肝臟移植後病患需終身使用免疫抑制劑，主要為鈣調磷酸酶抑制劑（calcineurin inhibitor, CNI），其中以 tacrolimus 最為常見，而這類藥物有包含腎臟毒性（nephrotoxicity）在內的多種副作用。
TDF 以往常於肝臟移植後使用，用來預防或治療 HBV 的再活化：而 TAF 為第二代的 tenofovir 前驅藥物，具有副作用較少、血漿穩定性較高，且不須依腎功能調整劑量的特性，對於肝臟移植病患來說或許是更適當的抗病毒藥物。本文將介紹 TAF 用於治療這類病患的有效性及安全性研究結果。

研究設計

本篇為單一研究中心之回溯性研究，研究觀察期為 1 年。
共納入 29 位接受 TAF 預防治療的肝臟移植病患，劑量為一天一次 25 mg。
- 25 位由其他 NA 藥物轉換為 TAF 治療，其中 11 位使用 ETV、8 位使用 LAM（lamivudine）和 4 位使用 TDF，分別佔整體的 38%、28% 和 14%。
- 3 位過去未曾使用過 NA，然而因 HBV 抗體不足而開始使用 TAF。
- 1 位於肝臟移植後即開始使用 TAF。
其中有 19 位（66%）因 HBV 感染而接受肝臟移植；其餘因接受陽性 B 型肝炎核心抗體（hepatitis B core antibody, anti-HBc）者之肝臟移植而接受預防性治療。

關鍵結果

試者資料與特性：
- 病患於接受肝臟移植時的中位 MELD 分數為 16 分，共 19 人（66%）因 HBV 感染而接受肝臟移植，其他原因包括酒精性肝病、肝癌和 C 型肝炎病毒感染等。
- 肝臟移植後至開始接受 TAF 治療的中位時間為 8 年。
- 全數病患於轉換藥物時均出現腎功能不全，且高達 62% 為第 3 期腎功能衰竭。
- 22 人（76%）於 1 年後仍持續使用 TAF。有 4 人因 TAF 相關不良事件（adverse effect, AE）而停藥。
臨床分析結果：
- 完成 1 年追蹤的 HBsAg 陰性者中，全數（20 人）皆無出現血清轉換（seroconversion）。此外，研究基線期（baseline）測不到 HBV DNA 者於 1 年的 TAF 使用期間也維持其 HBV DNA 抑制效果。
- 沒有發生移植排斥（graft rejection）的情況。
- TAF 治療 1 年期間內，肝功能維持穩定（圖一）。
- 腎功能相關指數沒有顯著變化，包含 SCr、cystatin C 和 eGFR（estimated glomerular filtration rate）（圖二）。
- 免疫抑制劑的血中濃度未受到 TAF 影響而產生顯著變化（圖三），並且免疫抑制藥物的劑量僅有微量的調整。

總結

　　對於肝臟移植後的病患，TAF 可達到有效的 HBV 抑制效果，且肝、腎功能皆能維持穩定，相關指數均無明顯變化，也不會造成移植排斥或影響免疫抑制劑血中濃度。不僅如此，AE 之嚴重度及發生率均與使用於未接受肝臟移植者無異。

治療指引建議 CHB 病患於器官移植後終身使用 NA 藥物，例如 ETV、TDF 或 TAF。
台灣研究資料顯示，使用 TAF 治療 3-12 個月後即達病毒學反應，原本可測得 HBV DNA 者於治療 12 個月後，HBV DNA 降至偵測不到的比例達 85.7%。
接受腎臟移植之 CHB 病患在 TAF 治療期間內，整體的肝、腎功能均穩定維持。

研究緣起

慢性 HBV 感染病患於器官移植後建議終身使用 NA，歐洲肝臟研究學會（The European Association for the Study of the Liver, EASL）和美國肝病研究學會（American Association for the Study of Liver Diseases, AASLD）建議使用的抗病毒藥物包括 ETV、TDF 和 TAF，皆具有高強度的抗病毒效果，且不易產生病毒抗性（virological resistance）。
鑒於 TAF 於腎臟移植病人的臨床證據尚未確立，本篇研究旨在探討 TAF 用於此病人族群的療效及安全性。

研究設計

共納入 28 名於 1991-2019 年間接受腎臟移植之 CHB 病患，不論一開始即使用 TAF 或由其他 NA 轉換為 TAF 者皆納入研究。
受試者第一年每隔 3 個月及第 18 個月接受生化和血清檢測。。
受試者的基線期資料如下：
- 男性 19 位，女性 9 位。
- 4 位於開始即使用 TAF，23 位由其它 NA 轉換為 TAF。
- HBeAg（hepatitis B e antigen）陽性 5 位，其中肝硬化 3 位，肝細胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）2 位。
- 共 7 位於開始接受 TAF 時為 HBV DNA 陽性。
- 肌酸酐（creatinine）和 eGFR 中位數值分別為 1.49 mg/dL 和 40.7 mL/min。
- 接受腎臟移植至接受 TAF 治療之中位時間為 18.7 年。

關鍵結果

使用 TAF 治療 3-12 個月後即可達到病毒學反應，第 12 個月時，原本 HBV DNA 陽性者有 85.7% 的 HBV DNA 降至偵測不到（圖一）。
接受 TAF 治療期間，整體的肝和腎功能均穩定維持：
- 第 18 個月時，ALT（alanine aminotransferase）為 18 U/L，全數受試者達正常值（圖二）。
- 第 18 個月時，eGFR 值升至 52.9 mL/min （圖三）。
TAF 治療期間，無嚴重不良事件發生。

總結

台灣真實世界資料顯示，使用 TAF 於腎臟移植之 CHB 病患，可有效抑制病毒並維持穩定，病患肝及腎功能亦可穩定維持至 TAF 治療後 1-1.5 年。

References: 1. Rashidi-Alavijeh J, et al. Transpl Infect Dis. 2021;23:e13522; 2. Lee YC, et al. The 17th International Symposium on Viral Hepatitis and Liver Disease. GHS 2020/2021. #386.

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