從代償性肝功能不全和慢性肝衰竭急性發作，看 B 型肝炎藥物治療之關鍵

Issue 2021/7

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Dear Health Care Professionals,

Gilead Sciences has always committed to drive innovation and improve patient lives and our ongoing focus is to advance viral hepatitis research, education and share best practices to achieve global elimination and cure. Undoubtedly, the RACE to beat viral hepatitis involves not only patients themselves, but the collaborative effort of the medical professionals, scientists, government and pharmaceutical industries. This monthly e-newsletter is a scientific platform for the Gilead Medical Affairs team to update you on recent advances and global innovative effort made to propel us to the next level. We hope it will spark up some interesting discussion among us.

Gilead Medical Affairs team

代償性肝功能不全之慢性 B 型肝炎病人若有更換藥物之需求，以安全性為首要考量因素，包括保護腎功能及維持骨密度。TAF 不受食物影響的服藥方便性，也有助於提升病人的遵醫囑性。
HBV 引起的慢性肝衰竭急性發作需及早使用抗病毒藥物治療，病況穩定後仍應給予藥物治療。抗病毒藥物的選擇需考量病人的腎功能、年齡和共病等因素進行整體安全性評估，針對腎功能不佳或正在服用影響腎功能藥物的病人，TAF 無需調整劑量，對醫師衛教與病人服藥皆是方便的選擇。

代償性肝功能不全之慢性 B 型肝炎病人更換治療藥物時，以安全性為首要考量因素

　　　慢性 B 型肝炎（chronic hepatitis B, CHB）病人需長期服藥治療，其中代償性肝功能不全者（CPT [Child-Pugh-Turcotte] ≥ 7）若有更換治療藥物的需要，建議以安全性為為首要考量。臨床研究顯示，此族群病人由 TDF（tenofovir disoproxil fumarate）、ETV（entecavir）或其他口服抗病毒藥物轉換成 TAF（tenofovir alafenamide）治療時，肝、腎功能的改善與病毒抑制都有良好的表現，針對 HBV DNA < 20 IU/mL 的病人，於換藥後也能維持 < 20 IU/mL 的抑制效果。另外 TAF 的安全性也獲得研究佐證，長期使用 TAF 具有良好的腎功能保護效果，且骨密度能維持穩定。

病人於更換藥物時，大多數肝功能已恢復穩定，因此如果是從由 TDF 換為 TAF 治療，會著重以安全性的角度向病人說明原因，主要包含腎功能及骨密度兩項，並同時解釋 TAF 的療效，如病毒抑制效果等，排除他們心中的疑慮，再配合每 3-6 個月的病毒監測，藉以確實掌握病人的用藥情況。除了療效與安全性考量外，用藥方便性對於長期服用藥物的意願也有影響，TAF 因不受食物影響，飯前或飯後使用皆可，或許能使病人遵醫囑性增加，提升長期用藥的意願。

HBV 引起的慢性肝衰竭急性發作須及早治療，病況穩定後仍應以抗病毒藥物長期治療

　　在過去，因無定期追蹤 B 型肝炎者的肝功能數值，病患衛教也較不足，因此 HBV 引起的慢性肝衰竭急性發作（HBV-related acute-on-chronic liver failure, HBV-ACLF）的病例較多，一旦發生，通常情況已較為嚴重，黃疸（bilirubin）> 5 mg/dL，凝血酶原時間（prothrombin time, PT）延長 > 3 秒。臨床上針對 HBV-ACLF 病人，首先會即時給予抗病毒藥物治療，之後依據 MELD（Model for End-stage Liver Disease）分數評估是否需進行肝臟移植（MELD > 30 分）。

針對這群急性發作發生肝衰竭的病人，及早發現與介入口服抗 B 肝藥物治療對於預後極為關鍵。治療初期，由於病人的情況較危急，3 個月內的存活率為最重要的治療指標之一，需密切監控肝功能相關數值，以及肝昏迷、腹水、出血、感染等其他指標。當病況穩定後，病人仍需接受抗病毒藥物治療維持長期肝功能正常和病毒反應，例如 TDF、ETV 或 TAF 等。根據臨床試驗結果顯示，這些抗病毒藥物治療 HBV-ACLF 病人的效果並無顯著差異，存活率也相近。

　之前國際對肝衰竭病人作隨機性用藥的臨床試驗，因考慮病人可能有抗病毒藥物病毒，將 ETV 劑量設定為 1 mg，而此後鮮少有專門針對肝衰竭這類較嚴重的病人進行類似研究。所以目前台灣健保針對 B 型肝炎肝衰竭（包括急性發作）病人給付 ETV 的劑量為 1 mg。直到近期，高雄榮民總醫院的回溯性臨床研究發現，發生嚴重急性惡化（severe acute exacerbation, SAE）的 CHB 病人接受 0.5 mg 或 1 mg ETV 治療，兩種劑量在 24 週內的存活率和肝臟移植率相當，第 24 及 48 週的病毒學（virologic）和生物醫學反應（biomedical response）也相近。

總之，針對急性發作發生肝衰竭的病人，及早給予口服抗 B 型肝炎藥物治療對於影響預後最為重要。在選擇藥物時需綜合考量病人的腎功能、年齡和共病的有無等因素，作整體的安全性評估。舉例而言，針對腎功能不佳或正在服用影響腎功能藥物的病人，TAF 是較為適當的選擇，無需調整劑量，有助於促進服藥方便性與遵醫囑性。

總結

　　CHB 現有的藥物治療效果佳，不易產生抗藥性，可長期安全使用，但停藥的時機點與條件尚未有明確的指標。期望未來可以根據相關的預測因子個人化精準的停藥，配合台灣全面推行的健保制度與良好的病人衛教，相信將能大幅減少停藥後肝炎復發所造成的肝衰竭。

第 2 期，開放標籤臨床試驗針對過去或正在肝功能不全（CPT ≥ 7）的 CHB 病人探討由 TDF 或其他 OAVs 換用至 TAF 的療效及安全性。
所有受試者在 48 週 TAF 試驗期間皆維持病毒抑制，且腎功能及骨密度等指標皆穩定維持。
試驗結果支持由 TDF 或其他 OAVs 治療過去或正在肝功能不全的 CHB 病人轉換至 TAF 治療有效性與安全性。

研究緣起

TAF 為新型 tenofovir 的前驅藥物，相較於 TDF 具有更高的血漿穩定性，能提高藥物於肝臟的傳遞並減少活性藥物進入血液循環。
研究以合併過去及現在有代償性肝功能不全且病毒受到抑制（virally suppressed）的慢性 B 型肝炎病人為對象，探討由 TDF或是其他口服抗病毒藥物（oral antivirals, OAVs）轉換至 TAF 後的療效及安全性。
第 24 週的研究分析結果顯示，肝功能不全的 CHB 病人轉換為 TAF 後，可維持穩定的病毒抑制效果，並有良好的骨密度及腎功能之安全性。於此將呈現轉換至 TAF 治療 1 年的分析結果。

研究設計

本篇為第 2 期、開放標籤的臨床試驗，共納入 31 名受試者。
主要收案條件包含：
- 接受 TDF 或其他 OAVs 治療滿 48 週。
- B 型肝炎病毒（hepatitis B virus, HBV）DNA 低於定量下限（lower limit of quantitation）達 24 週且在試驗篩選時 < 20 IU/mL。
- 肝功能不全，定義為試驗篩選時 CPT 評分為 7 – ≤ 12 或病人曾經有 CPT 評分為 7 – ≤ 12 的歷史。
- 肌酸酐清除率（creatinine clearance, CrCl）≥ 30 mL/min。
次要研究終點為使用一天一次 TAF 25 mg 後 48 週的安全性與耐受性，以及達到病毒學反應（virologic response，定義為 HBV DNA < 20 IU/mL）病人的比例。

關鍵結果

療效結果：
- 全數受試者在第 48 週仍維持穩定病毒抑制的效果，HBV DNA < 20 IU/mL=100%（表一）。
- 81% 病人的 ALT（alanine aminotransferase）值為正常（表一）。

安全性結果：
- 僅 4 位（13%）受試者發生第 3-4 級不良反應（adverse event, AE）、9 位（29%）發生嚴重 AE，經判斷均與試驗藥物無關。
- 1 位（3%）受試者因發生第 2 級非嚴重的試驗藥物相關 AE 而停藥。
- 所有腎功能相關指標在目前 48 週 TAF 治療期間皆維持穩定（圖一）。
- 骨密度在研究期間未有明顯變化（圖二）。

總結

對於肝功能不全之 CHB 病人在使用 48 週 TDF 或其他 OAVs 後，轉換至 TAF 獲得持續病毒抑制的效果，腎功能及骨密度等安全性指標均維持穩定，病人對於 TAF 的耐受性良好。

一項前瞻性研究比較 TAF、TDF 和 ETV 三種藥物用於 HBV-ACLF 病人的療效及安全性。
治療 48 週的分析結果顯示病人的存活率在三個藥物組別間沒有明顯差異。
TAF、TDF 和 ETV 皆具有良好的病毒學反應，HBV DNA 降至測不到的比例均超過八成。
肝功能相關指數在治療 4 週後即開始改善且病人的腎功能在治療期間皆穩定維持。

PubMed 連結

研究緣起

未接受肝移植之 CHB 病人，發生 HBV 引起之慢性肝衰竭急性發作（HBV-related acute-on-chronic liver failure, HBV-ACLF）的致死率達 40-70%，應即早且快速抑制 HBV DNA 以提升病人的存活率。
HBV-ACLF 治療指引建議儘早使用第一線 NA（nucleos[t]ide analogue）藥物治療，例如：TDF、TAF 或 ETV。
鑒於 TAF 於 HBV-ACLF 病人的臨床證據尚未確立，本篇研究旨在探討 TAF 用於此病人族群的療效及安全性。

研究設計

於 2019 年在中國執行的單一醫學中心前瞻性臨床研究，共納入 94 名 18 至 65 歲的受試者，分為 TAF、TDF 和 ETV 三組，比較三種藥物在 HBV-ACLF 病人的療效及安全性。
共 88 位（93.6%）完成 48 週的追蹤，TAF、TDF 和 ETV 三組人數分別為 23、23、42 名，各組在基線期（baseline）的臨床特徵並無顯著差異，平均年齡分別為 42.8、38.9 和 43.9 歲。
主要收案條件包含：
- HBV 表面抗原（HBV surface antigen, HBsAg）陽性或 HBV DNA 陽性達 6 個月以上。
- 總膽紅素（total bilirubin, TBIL）超過正常值上限的 10 倍。
- 凝血酶原時間活性（prothrombin time activity, PTA）< 40% 或凝血酶原-國際標準化比值（prothrombin time-international normalized ratio, PT-INR）> 1.5。
- 過去 6 個月未曾使用過干擾素或 NA 藥物。
受試者依據本身意願接受 TAF、TDF 或 ETV 藥物治療。
主要研究終點為第 48 週未接受肝移植的存活率。
次要研究終點為病毒抑制（HBV DNA < 20 IU/mL），以及肝和腎功能的變化。

關鍵結果

第 48 週時，TAF、TDF 和 ETV 組的未接受肝移植存活率分別為 56.5%、78.3% 和 59.5%。三組的存活曲線無顯著差異。
整體而言，肝功能相關指數隨藥物使用時間而改善。第 48 週時，三組間的肝功能相關指數均獲得改善，三個藥物比較無顯著差異（表一）。

第 48 週時三組的病毒學反應相似，TAF、TDF 和 ETV 組的平均 log HBV DNA 分別為 1.38、1.60 和 1.32 IU/mL（圖一 A）；HBV DNA 降至測不到的比例分別為 80.0%、75.0% 和 84.6%（圖一 B）。

TAF 組病人的血中肌酸酐（serum creatinine, SCr）和腎絲球過濾率（estimated glomerular filtration rate, eGFR）變化在用藥期間皆維持穩定。第 48 週時，TAF、TDF 和 ETV 組的 SCr 濃度變化分別為 -0.7、15.0 和 5.0 μmol/L（圖二 A）；eGFR 的變化分別為 -2.12、-10.43和 -5.31 mL/min/1.73m²（圖二 B）。

總結

真實世界的前瞻性臨床研究驗證了 TAF 在 HBV-ACLF 病人的療效及安全性，療效結果顯示 TAF 具有和 TDF、ETV 相似的存活效益和病毒學反應，安全性結果則顯示 TAF、TDF和 ETV 於治療期間病人的腎功能穩定維持，肝功能相關指數在治療第 4 週時即開始改善並逐漸回復正常值。

References: 1. Lim YS, et al. Presented at The Digital International Liver Congress, 27–
29 August 2020. Abstr SAT442; 2. Zhang Y, et al. J Viral Hepat. 2021;28(4):592-600.

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