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Issue 2021/6



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Dear Health Care Professionals,

Gilead Sciences has always committed to drive innovation and improve patient lives and our ongoing focus is to advance viral hepatitis research, education and share best practices to achieve global elimination and cure. Undoubtedly, the RACE to beat viral hepatitis involves not only patients themselves, but the collaborative effort of the medical professionals, scientists, government and pharmaceutical industries. This monthly e-newsletter is a scientific platform for the Gilead Medical Affairs team to update you on recent advances and global innovative effort made to propel us to the next level. We hope it will spark up some interesting discussion among us. 

Gilead Medical Affairs team


  • COVID-19 病毒對肝臟的影響可能以間接作用為主，多數與免疫反應有關。正在接受 B 型或 C 型肝炎治療的病人，若感染 COVID-19，應持續肝炎治療。
  • 未使用 NUC ( nucleos(t)ide analogue) 的穩定 B 肝病人，感染 COVID-19 後若轉重症需使用高劑量類固醇或 IL-6 抑制劑時，應考慮使用 NUC 預防性投藥，以免 B 肝病毒再活化。
  • 所有肝病病人，不論其肝病是否與肝炎病毒有關，均建議接種 COVID-19 疫苗。

COVID-19 病毒影響肝功能的可能原因，包括不受控制的免疫反應、敗血症與藥物引起的肝損傷


　　COVID-19 病毒除了主要影響呼吸道功能，造成嚴重的急性呼吸道症狀之外，也會侵犯肝臟造成肝損傷，只是程度並不像一般肝炎病毒。目前的了解為感染病毒後約 60% 會侵犯膽管上皮細胞（cholangiocyte），2-3% 會入侵肝細胞（hepatocyte）。病毒對膽管上皮細胞的影響程度與第二型肺泡上皮細胞（type 2 alveolar cells）非常相近，但並未出現明顯的膽管病變（cholangiopathy），其臨床意義仍待釐清。

　　儘管還不能排除 COVID-19 病毒可能直接影響肝臟，但在臨床上觀察到 COVID-19 重症病人的肝指數升高，往往是 AST 高於 ALT，因此肝病學界大多認為 COVID-19 病毒直接對肝細胞造成細胞病變傷害（cytopathic effect）的可能性較低。相關回顧文獻也指出，對肝臟的影響可能以間接作用為主。最常見的間接影響為免疫相關反應，例如常發生於 COVID-19 重症病患的細胞激素釋放症候群（cytokine release syndrome），以及在呼吸衰竭或敗血性休克病人中常出現的缺氧（hypoxia）或肝臟血流灌流不足（hypoperfusion）等症狀，其他還有藥物所引起的肝損傷，已知用於治療重症患者的藥物瑞德西韋（remdesivir）會影響肝功能。

若感染 COVID-19，B 肝病人建議繼續使用 NUC，C 肝病人也建議持續治療且需注意藥物交互作用


　　若感染 COVID-19，對於已開始 NUC 治療的 B 肝病人，建議應繼續 NUC 治療。對於 C 肝病人，若已開始使用 DAA（directly acting antivirals），也建議持續治療但應注意 DAA 與其他藥物之間的交互作用；倘若是在開始 C 肝治療前感染 COVID-19，則建議延後 C 肝治療，待 COVID-19 痊癒後再開始。

　　沒有使用 NUC 的穩定 B 肝病人或 B 肝帶原者若感染 COVID-19，在肝功能無異常的情況下，只需追蹤觀察即可，無需給予 NUC 治療；但若是需接受 dexamethasone 或 IL-6（interleukin 6）抗體等藥物治療的重症患者，則可考慮使用 NUC。這是由於在免疫抑制治療期間，NUC 可以發揮化學保護（chemoprotection）的效用，預防 B 肝病毒再活化。反之，在 COVID-19 重症初期如果未給予 B 肝預防性投藥，之後有可能發生抑制 COVID-19 病毒，肝炎卻發作的風險。此外，根據多篇回顧文獻，肝病患者一旦感染 COVID-19，其是否發生肝硬化或肝代償失調，都是未來是否發展成重症以及影響死亡率的重要因子。

世界各國的肝病學會一致建議，所有肝病患者皆應接種 COVID-19 疫苗


　　有鑑於 COVID-19 在全球造成大流行，今年五月初時，包括 AASLD（American Association for the Study of Liver Diseases）、EASL（European Association for the Study of the Liver）、APASL（The Asian Pacific Association for the Study of the Liver）、ALEH（Latin American Association for the Study of the Liver）在內的世界各國肝病學會舉行了專家會議進行討論，會後共同發布「全球肝病學會共識聲明（Global Hepatology Society Statement）」。這份簡短的聲明主要建議，所有的肝病患者，不論其肝病是否與肝炎病毒有關，均應接種 COVID-19 疫苗。特別是肝病晚期與肝癌患者，更列為優先施打對象，且目前沒有證據顯示疫苗會對肝移植或自體免疫疾病的患者產生不良影響。

　　最後提醒在疫情流行期間，醫護人員必須更加注意自身的防護，尤其身為第一線的肝膽腸胃科醫師，常須為病人進行內視鏡檢查，此時不僅病患未戴口罩，還會有飛沫噴濺的狀況，感染風險更高。另一方面，B、C 肝的病人若須回診，也要宣導佩戴口罩及護目鏡，準備酒精隨時消毒，避免隨意碰觸物品，以降低感染 COVID-19 的機率。

  1.  強烈建議所有肝病病人（包含病毒性肝炎、非病毒性肝炎和脂肪肝）接種 COVID-19 疫苗
  2.  晚期慢性肝病、肝癌及肝移植後病人更應優先接種 COVID-19 疫苗
  3.  雖然疫苗試驗尚未全面評估在慢性肝病患者的安全性，但目前沒有證據顯示 COVID-19 疫苗會對其產生不良反應，包括移植後器官排斥或自體免疫疾病的發作
  4.  只有全球全面施打疫苗，我們才能成功戰勝 COVID-19

AASLD 針對肝病患者接種 COVID-19 疫苗的建議總結


台灣疾病管制署已針對患者諮詢問題制定了更廣泛的指南，請參考以下連結：
https://www.cdc.gov.tw/Disease/SubIndex/N6XvFa1YP9CXYdB0kNSA9A

  1. 肝病患者首選的 COVID-19 疫苗

    目前沒有足夠的研究可推薦特定的 COVID-19 疫苗給慢性肝病患者使用，任何當前獲得核可的 COVID-19 疫苗在預防嚴重疾病、住院或死亡方面幾乎等效，所有試驗均包含肝病穩定的患者。

  2. 疫苗接種前、後的血清檢測

    不建議在疫苗接種前、後進行 SARS-CoV-2 IgG 或 IgM 的檢測，並以抗體的反應結果認定病患是否具有保護性免疫。儘管 SARS-CoV-2 IgG 或 IgM 抗體可以確認先前是否感染 COVID-19，但並不代表這些抗體具有持久性及保護性。鑑於缺乏證明保護性免疫力的證據，不建議在疫苗接種前、後進行血清學檢測。

  3. COVID-19 疫苗相對於其他疫苗的接種時間

    在臨床可行的情況下，COVID-19 疫苗應與其他疫苗相隔 14 天後再接種。

  4. 自身免疫性肝炎或其他自身免疫性疾病患者的疫苗接種

    自身免疫性肝炎和／或患有自身免疫性疾病慢性肝病患者，建議施打 COVID-19 疫苗，所有的臨床試驗都包含自身免疫性疾病的參與者。

  5. 患者接受肝移植後的疫苗接種

    • 關於器官移植病患的疫苗接種研究有限，目前建議所有接受肝移植的病患均應接種 COVID-19 疫苗。若可行，建議在肝移植之前接種疫苗，或可考慮在移植 6 週後，待免疫抑制及其他藥物劑量減低時，再施打疫苗。
    • 與肝移植相關的免疫抑制藥物應按醫師指示繼續使用，因發生急性細胞排斥反應（acute cellular rejection, ACR）風險高，不應為了增加免疫反應而降低免疫抑制作用。
    • 避免正處於 ACR、接受 ACR 治療、或每日服用高劑量皮質類固醇的肝臟移植患者接種 COVID-19 疫苗。應等到 ACR 的風險降低並恢復其基礎免疫抑制時，再考慮進行疫苗注射。

  6. 接受 COVID-19 疫苗接種，對原本藥物使用的影響

    正在接受 HBV、HCV 抗病毒治療、原發性膽管炎或自身免疫性肝炎藥物治療的慢性肝病患者，無須因接種 COVID-19 疫苗而停藥，目前和 COVID-19 相關的研究皆未因接種疫苗而停藥，也不預測會有藥物交互作用

SARS-CoV-2 對肝臟的影響與 COVID-19 患者肝臟生化指標升高的評估


　　SARS-CoV-2（引起 COVID-19 的病毒）為正單鏈 RNA 病毒，利用自身的 RNA 聚合酶（virally-encoded RNA-dependent RNA polymerase）進行複製，經第二型血管收縮素轉換酶（angiotensin-converting enzyme 2, ACE2）與目標細胞結合後將其內化。ACE2 存在於膽管和肝臟上皮細胞中，目前已在肝細胞的細胞質中鑑定出與病毒感染相關的組織學證據，證實 COVID-19 有機會引發肝臟感染。

　　COVID-19 住院患者的血清肝功能指數升高的發生率介於 14-38%，疾病早期主要為 AST 和 ALT 升高至正常值上限（upper limit of normal, ULN）的 1-2 倍，以及總膽紅素維持正常至中度升高。有 6% 的病人出現鹼性磷酸酶（alkaline phosphatase）升高，另有 21% 的病人出現麩胺轉酸酶（γ-glutamyl transferase, GGT）升高。肝損傷較常見於 COVID-19 重症患者，在 COVID-19 輕症病例中，肝損傷通常是短暫的，除了支持治療外不需要特殊治療。另外，罕見的嚴重急性肝炎曾發生在 COVID-19 患者中，且目前尚不清楚 SARS-CoV-2 的感染是否會加重膽汁淤積性肝病（如原發性膽汁性膽管炎、原發性硬化性膽管炎或肝硬化）。

PubMed 連結

COVID-19 流行期間的慢性肝病照護3


　　慢性肝病在 COVID-19 住院患者中並不普遍，但與 COVID-19 的嚴重程度和死亡率相關。較後期的肝臟疾病患者其 COVID-19 的死亡率較高，且與肝代償性失調密切相關。

　　與 COVID-19 死亡率相關的慢性肝病為酒精相關性肝病及肝癌（hepatocellular carcinoma, HCC）；非酒精性脂肪肝（nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD）對 COVID-19 的影響仍有爭議，但代謝風險因素（如肥胖、糖尿病和高血壓）與 COVID-19 的嚴重程度有關；慢性 B、C 型肝炎及自體免疫性肝炎（autoimmune hepatitis, AIH）與 COVID-19 的死亡率無關。

COVID-19 流行期間肝移植面臨的挑戰


　　在有限的醫療資源下，重症患者的資源分配是一困難課題，像是如何分配 COVID-19 患者與急需肝移植患者所需之資源，此時應以確保每位需要 ICU 病床的患者，皆能獲得適當的照護為目標進行資源分配。

　　在 COVID-19 高流行地區的醫院，應針對以下幾點進行考慮：在移植入院期間發生院內傳播的風險、出現併發症時是否有充足的醫療資源、以及術後需要家屬／看護者陪伴就診的限制及照護者的參與。資源分配的倫理問題可能在社區感染率高、且 COVID-19 住院患者需要更多的資源時浮現，進行肝移植的醫療院所應評估其能力，以決定是否進行器官移植。理想情況下，可與當地醫學倫理委員會協商後再做出決策。

References: 1.  Global Hepatology Society Statement. May 2021. Available at  https://www.aasld.org/sites/default/files/2021-05/Joint%20Society%20Statement%20-%20COVID-19%20Vaccination%20May%202021.pdf 2. Fix OK, et al. Hepatology 2021;10.1002/hep.31751. Online ahead of print;   3. AASLD expert panel. Available at https://www.aasld.org/about-aasld/covid-19-and-liver 4. Fix OK, et al. Hepatology 2020;72:287-304.

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