B 型肝炎轉換藥物治療的效益與時機考量

Issue 2021/5

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Dear Health Care Professionals,

Gilead Sciences has always committed to drive innovation and improve patient lives and our ongoing focus is to advance viral hepatitis research, education and share best practices to achieve global elimination and cure. Undoubtedly, the RACE to beat viral hepatitis involves not only patients themselves, but the collaborative effort of the medical professionals, scientists, government and pharmaceutical industries. This monthly e-newsletter is a scientific platform for the Gilead Medical Affairs team to update you on recent advances and global innovative effort made to propel us to the next level. We hope it will spark up some interesting discussion among us.

Gilead Medical Affairs team

台灣約有 5-10% 的 B 肝病人在治療後出現低病毒量（low-level viremia, LLV），若長期處於 LLV 狀態下，會提高肝硬化與肝癌的發生風險。因病毒產生抗藥性而引發的 LLV，可藉由換藥或合併藥物治療加以改善。
轉換藥物時，應考慮藥物抑制病毒的效果、病毒是否產生抗藥性以及病人的腎功能狀況等，日本研究證實轉換使用 TAF（tenofovir alafenamide fumarate）在病毒抑制及肝功能正常化的療效表現優異，且不影響腎功能1。TAF 一天一顆，不受飲食限制以及不用依照腎功能調整劑量的優點，為醫病雙方提供極佳的使用便利性。

B 肝病人若因病毒產生抗藥性而發生 LLV，須調整治療策略以降低肝癌與肝硬化發生風險

　　　根據台灣的臨床觀察研究，約 5-10% 的 B 型肝炎患者在 ETV（entecavir）治療後會出現 LLV（HBV DNA [hepatitis B virus DNA] 介於 20-2000 IU/mL），其與病人的遵醫囑性差，或病毒產生抗藥性有關。根據我們團隊所做的研究，比較 B 型肝炎病人長期使用 ETV 或長效型干擾素（Pegasys）的肝癌發生率，發現與肝癌發生相關的獨立因子有二，分別是肝硬化和使用 ETV 治療。進一步分析發現，長期使用 ETV 有可能會產生抗藥性突變病毒株，降低了藥物對病毒的抑制效果，使部份病人體內發生 LLV。病人長期處於 LLV 的狀態下，則將提高肝硬化與肝癌的發生機會2。

　　若發現病人有 LLV 的情況發生，臨床上會先詢問用藥的狀況。若是遵醫囑性不佳，需給予妥善的衛教，讓病人了解按時服藥的重要性，以避免肝硬化及肝癌的風險升高；若病人遵照醫囑用藥但病毒量卻增加（HBV DNA > 500 IU/mL），此時就要警覺病毒是否產生抗藥性變異。臨床上目前可抽血進行 PCR 序列分析（PCR sequencing），一旦測出具有抗藥性病毒，可考慮換藥或是合併藥物治療。

對於併有慢性腎病的 B 肝病人，抗病毒藥物的選擇應以不影響腎功能及無需依腎功能調整劑量為主

　　臨床上在評估 B 肝病人的藥物治療效果時，通常會觀察 2-3 年後再決定是否有換藥的需要。治療後 HBV DNA 數量逐漸下降的病患，通常會持續治療，但若是觀察到 HBV DNA 降至 < 20 IU/mL 後又上升，這類病患就需特別注意病毒是否產生抗藥性變異。

　臨床上考量換藥的因素除了病毒產生抗藥性之外，腎功能也是重要原因之一。台灣約有 20-30% 的 B 肝病人有腎功能問題，這類病人的抗病毒藥物選擇，以不影響腎功能且無需依照腎功能來調整藥物劑量為主。TAF 一天僅需服用一顆，不用依照腎功能調整劑量，此優點大大提升了醫病雙方的便利性，對醫師而言，不用一直考慮是否需要調整藥物的劑量；對病患而言，穩定的用藥也有助於提高遵醫囑性。因此，對於治療後出現 LLV 且併有腎功能不全的 B 肝患者，轉換為 TAF 繼續治療是值得考慮的換藥選擇。

　日本有一研究指出，無論病人先前使用何種藥物，在轉換為 TAF 後，腎功能均可維持穩定、eGFR（estimated glomerular filtration rate）獲得改善，且呈現優異的病毒抑制及肝功能正常化的療效1。台灣過往的用藥經驗與此相近，可借鏡該篇研究成果，作為台灣臨床治療的正向參考。

併有高 BMI 相關共病因子的 B 肝病人，應給予飲食及疾病衛教，以幫助肝功能恢復正常

　　此外，上述的日本研究也發現，病人的 BMI（body mass index）可能影響 ALT（alanine aminotransferase）正常化，這可能與非酒精性脂肪肝（non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD）有關1。在台灣也觀察到類似的現象，肥胖、糖尿病、代謝症候群、心血管疾病等多種共病症，都會影響 B 肝病人的 BMI。在個人的臨床經驗中，曾有病人遵醫囑性良好也測不到病毒，但 ALT 卻一直介於 80-100 U/L 之間，這與病人 BMI 過高有關。因此，在給予 B 肝病人衛教時，須納入共病相關的飲食與疾病衛教，希望在給藥後病毒抑制良好的情況下，病人的 ALT 也能恢復正常。

　目前健保給付肝癌與肝硬化患者可長期使用 NUCs（nucleos(t)ides）治療，臨床上也觀察到，長期用藥的整體療效較佳。我們也期望將來對於肝癌風險較高的 B 肝病人，健保給付能讓更多的病人受惠。

文獻導讀

在 ETV 長期使用但仍具低病毒量的慢性 B 型肝炎病人，轉換至 TAF 較繼續使用 ETV 可獲得更高比例的病毒抑制和肝指數正常化³

一項真實世界的前瞻性研究，針對 ETV 長期治療但仍有 LLV 的病人，評估改用 TAF 與持續使用 ETV 的療效以及安全性。
相較於 ETV 持續治療組，轉換為 TAF 治療組達到 CVR（complete virological response）和 ALT 正常化的比例均顯著較高，且在不同性別、年齡、HBV DNA、HBeAg（hepatitis B e antigen）、肝硬化等各次族群中均顯現相同效益。
兩治療組的耐受性和腎臟安全性均良好。

PubMed 連結

研究緣起

長期使用口服抗病毒藥物的慢性 B 型肝炎（chronic hepatitis B, CHB）病人，臨床上有時仍會出現持續或間歇性的 LLV，此與未來肝纖維化惡化以及肝癌風險增加有關。在此情況下，轉換藥物或是加上另一種抗病毒藥，或許是較佳的治療策略。
TAF 可有效抑制 HBV 病毒複製，血漿穩定性極佳，其活性代謝物可有效運送至肝細胞內，且長期使用對腎臟與骨骼的影響較過去的 TDF（tenofovir disoproxil fumarate）小。
本篇為真實世界的前瞻性研究，旨在針對接受 ETV 長期治療但仍有 LLV 的慢性 B 型肝炎病人，評估改用 TAF 治療與持續使用 ETV 單一治療的療效以及安全性。

研究設計

從 2018 年 12 月至 2019 年 10 月間，共納入 211 位先前未接受過 ETV 治療，並在使用 ETV 至少 48 週後仍有 LLV（HBV DNA > 20 IU/mL 且 < 2000 IU/mL）的慢性 B 肝病人。
向受試者說明兩種療法的費用、效益、安全性以及 LLV 的長期影響之後，由病人自主決定是否換藥。經傾向分數配對（propensity score matching）後，共 75 位改用 TAF（25 mg/day），75 位持續使用 ETV（0.5 mg/day）。主要療效終點為在治療第 24 週時的 CVR，定義為血清 HBV DNA 濃度 < 20 IU/mL；次要療效終點包括 HBV DNA 降幅、ALT 恢復正常、qHBsAg（quantitative hepatitis B surface antigen）等。主要安全性終點為治療期間首次發生的任何臨床不良反應或停藥。

關鍵結果

在主要療效終點方面，改用 TAF 組的 CVR 為 62.7%，續用 ETV 組為 9.3 %，兩組相差 53.4%，達到統計顯著差異（P < 0.001）（表一）。
在主要療效終點方面，改用 TAF 組的 CVR 為 62.7%，續用 ETV 組為 9.3 %，兩組相差 53.4%，達到統計顯著差異（P < 0.001）（表一）。
改用 TAF 組的血清 qHBsAg 濃度下降 137 IU/mL，降低幅度大於續用 ETV 組的 97 IU/mL，但兩者差距未達顯著差異（P = 0.538）（表一）。

Post-hoc 次族群分析結果顯示，包括不同的年齡、性別、CHB 家族病史、HBV DNA 濃度、HBeAg、肝硬化以及整體族群在內，改用 TAF 組均較能達到 CVR（odds ratio [OR] 16.4, P < 0.001）；而飲酒與糖尿病則可能會影響改用 TAF 後達到 CVR 的效果（圖一）。
在腎功能安全性方面，兩組間的血清肌酐酸（creatinine）濃度及 eGFR 變化均無顯著差異（P 值分別為 0.278 和 0.707）。兩組的血清磷酸（phosphorus）和尿中 β2-MG（ β 2-microglobulin）濃度變化分別為：TAF: +1.7%, -7.3%；ETV: -0.6%, +16.7%，顯示出長期使用 TAF 對腎功能的影響與 ETV 相當（圖二）。

總結

對於接受 ETV 治療大於一年但仍有持續低病毒量的慢性 B 肝病人，轉換為 TAF 治療在病毒學上的療效和各項生化指標的改善皆優於持續使用 ETV，且腎功能安全性相當，因此是改善肝纖維化以及降低肝癌發生風險的重要治療策略。

文獻導讀

長期使用 ETV 或 NUCs 合併療法的病人，轉換使用 TAF 治療後可有效抑制 B 肝病毒，且腎功能也穩定維持¹

一項真實世界的多中心跨世代回溯性研究，評估在長期使用 ETV 或是 NUCs 合併療法的慢性 B 肝病人，轉換使用 TAF 單一療法後的療效以及腎臟安全性。
研究結果發現，改用 TAF 一天一顆能有效抑制 HBV 病毒量，持續降低 HBsAg，而且病人的腎功能也能穩定維持。

PubMed 連結

研究緣起

ETV 長期治療 CHB 的效果和安全性已有廣泛研究與證實，然而仍有部分病人會在長期治療期間產生抗藥性，而產生抗藥性的病人其肝癌風險會顯著提升。
TDF 和 TAF 目前在長期治療下皆並未被報導有抗藥性的產生，而 TAF 對病患的腎臟與骨骼安全性已獲得大型臨床試驗的證實其影響較 TDF 小。
本篇真實世界的回溯性世代研究，旨在評估從 ETV 或 NUCs 合併療法轉換為 TAF 單一療法的療效與腎臟安全性。

研究設計

共納入 313 位受試者，為已接受 ETV 或是 NUCs 合併療法（lamivudine[LAM]/adeforvir [ADF]、LAM/TDF、ETV/ADF 或 ETV/TDF）治療 2 年以上的 CHB 病人。
主要研究終點為達到 HBV DNA suppression（< 20 IU/mL）的病人比例。
腎臟安全性終點包括：
- 慢性腎臟病（chronic kidney disease, CKD）：eGFR < 60 mL/min/1.73m²
- 腎小管功能不全：尿中 β2MG/Cr ≥ 300 mg/g Cr。
- 低血磷：血清磷酸 < 2.5 mg/dL。

關鍵結果

先前使用 ETV 的病人（n=191）的平均治療期為 5 年，其中 73.9% 的病人在治療後達 HBV DNA < 2000 IU/mL，且沒有近端腎小管功能不全的發生。而在改用 TAF 治療 48 週後：
- 約 1/4（6/23）的病人達到 HBeAg 消失，且未發生 ALT flare。
- 在 34 位基線期（baseline）HBV DNA 介於 20-2000 IU/mL 的病人中，97.1% 達到 HBV DNA suppression（< 20 IU/mL）（表二）。
- 依據 AASLD（American Association for the Study of Liver Diseases）標準（男性 ALT < 30 U/L；女性 < 19 U/L），同時達到 HBV suppression 與 ALT 恢復正常的病人比例，從 55.5% 顯著增加至 73.8%（P < 0.001）。達到 HBV suppression 的病人比例從 75.9% 增加至 96.9%，而 ALT 恢復正常的病人比例則增加 3%（70.7% → 73.8%；P=0.28）（圖三）。
- 整體病人腎功能穩定維持，而在 baseline eGFR < 60 mL/min/1.73m2 的病人中，觀察到 eGFR 些微上升（+0.40 mL/min/1.73m2）（圖四），且有 19.6%（9/46）病人一年後的 eGFR 獲得改善。
- 轉換至 TAF 後病人沒有發生腎絲球及近端腎小管功能不全。

先前使用 NUCs 合併療法的病人（n = 122）其平均治療期為 4.3 年，腎絲球及近端腎小管功能不全者佔 14.0%。在改用 TAF 治療 48 週後：
- 基線期 HBV DNA 介於 20-2000 IU/mL 的病人中，77.8%（7/9）達到 HBV DNA suppression（< 20 IU/mL）（表二）。
- HBsAg 在基線期 HBsAg < 3.0 及 ≥ 3.0 logIU/mL 的病人中皆有下降，降幅分別為 -0.11 與 -0.08 logIU/mL。
- 相較於 eGFR ≥ 60 mL/min/1.73m2 的病人，基線期 eGFR < 60 mL/min/1.73m2 的病人其 eGFR 改善程度較為顯著（+2.68 mL/min/1.73m2）（圖五）。
- 整體病人腎功能穩定維持，而在 baseline eGFR < 60 mL/min/1.73m² 的病人中，觀察到 eGFR 些微上升（+0.40 mL/min/1.73m²）（圖四），且有 19.6%（9/46）病人一年後的 eGFR 獲得改善。

- 基線期 β2MG/Cr ≥ 300 mg/g Cr 的病人中，53.8%（14/36）改善至 β2MG/Cr < 300 mg/g Cr。
- 血磷 < 2.5 mg/dL 的病人比例從基線期的 18.9% 降至 12.3%，且未發生腎絲球及近端腎小管功能不全。

利用多元迴歸分析來探討影響 ALT 升高的因素，發現 BMI 與 ALT 升高具有顯著相關（adjusted OR: 1.29, P < 0.001），由於 BMI 可能與非酒精性脂肪肝有關，因而導致 ALT 無法恢復正常。

總結

在真實世界中，慢性 B 肝病人不論先前使用 ETV 或是 NUCs 合併療法，在改用 TAF 單一療法後，皆能有效抑制 B 肝病毒複製，持續降低 HBsAg，且對於部分 CKD 病人的腎絲球及近端腎小管的功能也有機會獲得改善。

References:1. Ogawa E, et al. Liver Int 2020;40:1578-89; 2. Liang KH, et al. J Infect Dis 2016;213:966-74; 3. Li ZB, et al. Liver Int 2021 Jan 6. Online ahead of public.

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